Syövän ennustaminen matemaattisilla malleilla (Väitös: FM Anni S. Halkola, 2.12.2022, sovellettu matematiikka)

Väitöstutkimuksessaan Halkola tutki esimerkiksi potilaiden hoitovastetta differentiaaliyhtälöitä hyödyntävällä mallilla, syövän käyttäytymistä metapopulaatiomallin avulla sekä kehitti menetelmiä potilaan selviytymistodennäköisyyden ennustamiseen regressiomalleilla.

Immuunihoidon ja adaptiivisen hoidon tehokkuus osoitettiin differentiaaliyhtälömallilla

Differentiaaliyhtälöitä hyödyntävällä mallilla tutkimuksessa todettiin, että adaptiivinen hoito johti pienempiin syöpämääriin. Adaptiivisessa hoidossa hoitosuunnitelmaa muutetaan hoitojen edetessä.

– Esimerkiksi, aloittamalla tiheämmällä hoitoaikataululla saatiin hyvä alkuvaste, jonka jälkeen hoitokertoja pystyttiin harventamaan. Tällä saavutettiin pienemmät syöpämäärät kuin harvemmalla hoidolla, joka sellaisenaan saattoi myös johtaa hoitojen epäonnistumiseen. Tiheä aikataulu sellaisenaan tehosi, mutta samalla hoitojen määrä kasvoi, mikä edelleen voisi johtaa sivuvaikutusten kasvamiseen, Halkola kertoo.

Lisäksi mallilla todettiin, että yhdistelmähoidot (esim. immuunihoito kemoterapian kanssa) aiheuttivat yleensä pienemmät syöpämäärät kuin hoidot erikseen annettuina. Halkolan esittelemään differentiaaliyhtälömalliin sisältyy syöpäsolujen lisäksi immuunipuolustus ja immuunihoito, joilla on tärkeä rooli syövän kehittymisessä ja tuhoamisessa. Immuunihoitoa onkin tutkittu ja kehitetty laajasti viime vuosina.

Syöpäsolujen angiogeneesi ennustaa syövän leviämistä

Tutkimuksen toisessa osiossa Halkola mallinsi syövän käyttäytymisen ennustusongelmaa metapopulaatiomallin avulla. Tässä yhteydessä metapopulaatio muodostuu kaikista kehon syöpäpopulaatioista eli erillisistä ryhmittymistä. Käytännössä nämä populaatiot voivat olla hyvin lähekkäin muodostaen ulkoisesti yhden kasvaimen tai ne muodostavat etäpesäkkeitä.

Metapopulaatiomallilla tutkittiin syövän ominaisuuksien kehittymistä ilman hoitoja tai hoitojen kanssa. Erityisesti huomiota kiinnitettiin siihen, milloin syöpäsolut muuttuvat angiogeenisiksi, eli milloin ne ryhtyvät edistämään uusien verisuonten muodostumista. Malliin sisällytettiin myös verisuonten muodostumista estävä antiangiogeeninen hoito.

– Havaittiin, että ilman antiangiogeenista hoitoa syöpäsolut hyötyvät angiogeeniseksi muuttumisesta, sillä olemassa olevat suonet käyvät lopulta riittämättömiksi ylläpitämään kasvavaa syöpäpopulaatiota. Antiangiogeenisellä hoidolla syöpäsolujen aiheuttama angiogeneesi hävisi. Toisaalta, tällainen vaste saattoi vaatia myös niin rankat hoidot, että hoitoresistenttiyden riski kasvoi, Halkola sanoo.

Tutkimuksessa kehitettiin menetelmiä, joilla voidaan parantaa ennustamistarkkuutta potilaan selviytymistodennäköisyydelle

Halkola kehitti väitöstyössään myös uusia regressiometodeita potilaan selviytymistodennäköisyyden ennustamiseen. Regressiomalleilla pyritään löytämään biologisia muuttujia kuten hemoglobiini tai prostataspesifinen antigeeni, joiden arvot ennustaisivat potilaan selviytymismahdollisuuksia.

Väitöstyössä kehitettyjä metodeita testattiin eturauhassyöpäaineisoon (TYKS ja trial-aineistoja), ja metodien todettiin valitsevan järkeviä syöpään yhdistettäviä muuttujia. Lisäksi huomioitiin valittujen muuttujien aiheuttama hinta ja miten se suhteutui mallin ennustustarkkuuteen.

– Metodeilla saatiin malleja, jotka tuottivat hyvän ennustetarkkuuden jo pienellä määrällä muuttujia ja näin ollen myös hinta pysyi matalampana.

Halkolan väitöskirja tarjoaa kattavan valikoiman välineitä syövän käyttäytymisen ja potilaan selviytymisen ennustamiseen. Erityisesti huomioitiin tärkeitä osa-alueita kuten hoitovastetta parantava immuunipuolustus ja syövän leviämistä kiihdyttävä angiogeneesi. Näihin liittyvillä immuuni- ja antiangiogeenisilla hoidoilla onkin potentiaalia kehittyä entistä tärkeämmiksi hoitomuodoiksi syöpää vastaan.

***

FM Anni S. Halkola esittää väitöskirjansa ”Mathematical modelling and survival prediction in cancer” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 2.12.2022 klo 12.00 (Turun yliopisto, Agora, XX-sali, Vesilinnantie 5, Turku).

Väitöstä on mahdollista seurata etäyhteydellä (zoom) 
Passcode: 764959

Vastaväittäjänä toimii professori Joel S. Brown (Moffitt cancer center, University of Illinois, Yhdysvallat) ja kustoksena dosentti Kalle Parvinen (Matematiikan ja tilastotieteen laitos, Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on sovellettu matematiikka.

Väittelijän kuva

Väitöskirja on julkaistu sähköisenä