Onkoproteiini CIP2A voi toimia merkkiaineena, joka ennustaa kaulan ja pään alueen syöpien herkkyyttä sädehoidolle, osoittaa FM Eleonora Mäkelän Turun yliopistossa tarkastettava väitöstutkimus. ARPP19:n ja NOCIVA:n ilmentymistasot taas voisivat toimia merkkiaineina syövän pahanlaatuisuuden ja hoitovasteen ennustamisessa myelooisissa leukemioissa.
Proteiinifosfataasi 2A (PP2A) on merkittävä solujen kasvunestäjäproteiini, jonka toiminnan on havaittu olevan estynyt useissa ihmisen syöpätyypeissä. Useimmiten PP2A:n toiminta on syövissä estynyt PP2A-estäjäproteiinien, kuten CIP2A:n ja ARPP19:n, yli-ilmentymisestä johtuen. PP2A-estäjäproteiininen rooli akuutissa ja kroonisessa myelooisessa leukemiassa sekä pään ja kaulan alueen syövässä on kuitenkin ollut tuntematon.
Eleonora Mäkelä tarkasteli väitöstutkimuksessaan PP2A-estäjien ARPP19:n, CIP2A:n ja NOCIVA:n roolia kliinisesti merkittävinä syövän merkkiaineina.
Pään ja kaulan alueen syöpien herkkyyttä sädehoidolle voi ennustaa uuden merkkiaineen avulla
Yksi pään ja kaulan alueen syöpien tärkeimmistä hoitomuodoista on sädehoito. Merkkiaineita, jotka ennustavat pään ja kaulan kasvainten herkkyyttä sädehoidolle ei kuitenkaan vielä tunneta. Myös merkkiaineita, jotka voisivat toimia kohdemolekyyleinä kasvainten sädehoitoherkkyyttä parantaville lääkkeille, etsitään yhä.
Mäkelän väitöstutkimuksessa kävi ilmi, että syöpäsolujen kantasolumaisuuteen linkittyvä OCT4-proteiini säätelee CIP2A-estäjäproteiinin ilmentymistä pään ja kaulan alueen syöpäsoluissa, ja edesauttaa näin syöpäsolujen resistenssiä sädehoidolle.
– OCT4- ja CIP2A-proteiineja voitaisiinkin tulevaisuudessa käyttää merkkiaineina pään ja kaulan alueen syöpäkasvainten sädehoitoresistenssin arvioimisessa ja toisaalta kohdemolekyyleinä tulevaisuuden lääkeaineille sädehoitoherkkyyden parantamisessa, Mäkelä kertoo.
Uusi merkkiaine ennustaa tyrosiinikinaasin estäjien tehokkuutta myelooisissa leukemioissa
Genetiikkaa myelooisten leukemioiden takana on tutkittu viime vuosina paljon, mutta mekanismeja, jotka edesauttavat leukemian uusiutumista ei vielä täysin tunneta. Mäkelä havaitsi tutkimuksessaan, että akuuttia myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden diagnoosihetken korkea ARPP19:n ilmentymistaso ennusti taudin uusiutumista ensilinjan hoidon jälkeen.
Mäkelä havaitsi ARPP19-estäjäproteiinin myös edistävän syöpäsolujen elinkykyisyyttä akuuttissa myelooisessa leukemiassa.
– Potilaiden ARPP19-pitoisuusmittausta voitaisiinkin tulevaisuudessa hyödyntää taudin uusiutumista ennakoitaessa ja hoidon intensiteettitarvetta arvioitaessa, Mäkelä sanoo.
Mäkelä löysi tutkimuksessaan lisäksi täysin uuden merkkiaineen, joka ennustaa myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden vastetta tyrosiinikinaasin estohoitoihin. Merkkiaine nimettiin NOCIVA:ksi (NOvel CIP2A VAriant), koska se on kliinisesti merkittävän CIP2A-onkoproteiinin uusi, ennen tuntematon muoto.
Tutkimuksessa havaittiin, että sekä akuutin että kroonisen myelooisen leukemian diagnoosivaiheen potilasnäytteissä NOCIVA oli yli-ilmentynyt normaaliverrokkeihin nähden. Hyödyntäen kahta toisistaan riippumatonta kroonisen myelooisen leukemian potilasaineistoa, Mäkelä havaitsi, että kroonisen vaiheen potilaiden korkea NOCIVA-taso ennusti lyhyempää tautivapaata seuranta-aikaa potilailla, jotka saivat ensilinjan hoitona ensimmäisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjälääkeaine imatinibia.
– Vastaavaa tulosta ei havaittu toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjälääkeaineilla hoidetuilla potilailla. NOCIVA-taso kroonisen myelooisen leukemian diagnoosivaiheessa siis ennustaa potilaan huonoa lääkevastetta ensilinjan imatinibi-hoidolle, joten näille potilaille ensilinjan hoitona olisi suositeltavaa käyttää toisen tai kolmannen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjiä. Akuutissa myelooisessa leukemiassa taas korkean diagnoosivaiheen NOCIVA-tason havaittiin korreloivan potilaan huonon ennusteen kanssa, Mäkelä sanoo.
Mäkelän väitöstutkimus tuo monipuolisesti uutta tietoa PP2A-kasvunestäjäproteiinin toiminnan estymisestä syövässä ja tarjoaa uusia merkkiaineita tulevien diagnostisten työkalujen kehitykseen.
***
FM Eleonora Mäkelä esittää väitöskirjansa ”Novel PP2A biomarkers in cancer” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 9.4.2021 klo 12.00.
Väitöstilaisuutta voi seurata etäyhteyden kautta. Passcode: 761246
Vastaväittäjänä toimii professori Kimmo Porkka (Helsingin yliopisto) ja kustoksena professori Jukka Westermarck (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on patologia.
Turun yliopisto seuraa aktiivisesti koronavirustilannetta ja viranomaisten ohjeita. Yliopisto päivittää ohjeitaan tilanteen mukaan. Ohjeet ja linkit löytyvät osoitteesta: utu.fi/koronavirus
