Antibioottipulaan ekologinen ratkaisu puolisynteettisistä C-nukleosideista (Väitös: FM Petja Rosenqvist, 18.12.2021, kemia)
Väitöskirjatutkimuksessaan FM Petja Rosenqvist valmisti nukleotideja luonnollisista C-nukleosideista puolisynteettisellä eli biologisia prosesseja hyödyntävällä synteesimenetelmällä. Valmistettujen nukleotidien ja RNA-polymeraasien välisiä vuorovaikutuksia tutkimalla väittelijä kartoitti kyseisten yhdisteiden lääkinnällistä käyttökelpoisuutta ja havaitsi, että etenkin erään C-nukleosidityypin jatkokehitys voisi luoda uuden antibioottityypin.
Tiedotetta päivitetty 13.12.2021: Lisätty tieto koronapassin edellyttämisestä väitöstilaisuudessa.
Termi C-nukleosidi viittaa nukleosideihin, joissa riboosisokeri- ja nukleoemäsosat ovat liittyneet toisiinsa C-glykosidisen sidoksen välityksellä tavanomaisen N-glykosidisen sidoksen sijaan. Kyseinen sidos tekee C-nukleosideista hydrolyyttisesti kestävämpiä ja pitkäikäisempiä fysiologisissa olosuhteissa, mitkä ovat lääkeaineilta usein toivottuja ominaisuuksia.
Lukuisia täysin synteettisiä C-nukleosideja on valmistettu testattavaksi monia eri tauteja vastaan, mutta myös eräät mikrobit tuottavat bioaktiivisia C-nukleosideja, oletettavasti osana kemiallista puolustustaan.
Väitöstutkimuksessaan Rosenqvist eristi bakteerien kasvualustoilta C-nukleosideihin kuuluvat oksatsinomysiinin, showdomysiinin ja pseudouridimysiinin. Rosenqvist havaitsi biologista prosessia hyödyntävällä synteesillä useita etuja.
– Verrattuna yhdisteiden kemialliseen synteesiin, valmiiden tuotteiden eristäminen bakteeriviljelmistä onnistui paljon nopeammin ja lisäksi kemikaalijätettä syntyi vähemmän. Teollisessa mittakaavassa tällaisesta puolisynteettisestä valmistustavasta voisi olla suuriakin taloudellisia ja ekologisia hyötyjä, Rosenqvist kertoo.
Showdomysiinijohdannaisten jatkokehitys voisi luoda kokonaan uuden antibioottityypin
RNA-polymeraasit ovat biologisesti tärkeän roolinsa vuoksi otollisia kohteita monille nukleosideja matkiville lääkeaineille. Niiden tehtävänä on valmistaa (ribo)nukleotidien ketjuja eli RNA:ta käyttämällä nukleosidien 5´-trifosfaatteja rakennusosina.
Tutkiakseen C-nukleosidien vuorovaikutuksia RNA-polymeraasien kanssa, Rosenqvist muunsi ne kemiallisen fosforylaation avulla 5´-trifosfaateiksi, RNA-polymeraasien käytettävissä olevaan muotoon. RNA-polymeraasit pystyivät esimerkiksi liittämään valmistetun oksatsinomysiini-5´-trifosfaatin (OTP) valmistamaansa RNA nauhaan yhtä tehokkaasti kuin luonnollisen substraatin.
– Valmistettujen nukleotidien sisältämä C-glykosidinen sidos ei itsessään näytä vaikuttavan niiden kykyyn toimia RNA-polymeraasin substraattina. Sen sijaan C-glykosidisen sidoksen mahdollistamat muut rakenteelliset erot lienevät merkittävämpiä vaikutuksiltaan polymeraasin toiminnan kannalta. Koska OTP toimikin lähes luonnollisen substraatin tavoin, on mahdollista, että se toimisi solussa Troijan hevosen tavoin tullen liitetyksi osaksi RNA-nauhaa ja häiritsisi sitten valmiin RNA:n toimintaa esimerkiksi proteiinisynteesissä, Rosenqvist toteaa.
Sen sijaan showdomysiinillä on poikkeuksellisen reaktiivinen luonne, mikä hankaloitti yhdisteen käsittelyä ja jatkotutkimuksia. Vähentääkseen reaktiivisuutta, Rosenqvist päätti muokata showdomysiinin rakennetta erilaisilla rakenteilla. Muokkauksen jälkeen fosforylointi 5´-trifosfaateiksi onnistui ja positiivisena yllätyksenä yksi showdomysiinijohdannainen osoitti lievää selektiivisyyttä bakteriaalista RNA polymeraasia kohtaan.
– Vaikka tämä johdannainen ei sitoutunutkaan polymeraasiin kovin vahvasti, selektiivisyys yhtä polymeraasityyppiä kohtaan on lupaava tulos. Juurikin bakteriaalista RNA polymeraasia vastaan ei ole tällä hetkellä käytössä yhtäkään nukleosidilääkettä, joten showdomysiinijohdannaisten jatkokehitys selektiivisyyden ja tehon parantamiseksi voisi luoda kokonaan uuden antibioottityypin. Uudenlaisia antibiootteja tarvittaisiin yhä enenevissä määrin lievittämään aika ajoin ilmaantuvien nykyisille antibiooteille resistenttien bakteerikantojen luomaa uhkaa, Rosenqvist kertoo.
***
MSc Petja Rosenqvist esittää väitöskirjansa ”Semisynthetic Preparation of C-nucleoside 5´-triphosphates as Bacterial RNA Polymerase Substrates” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa lauantaina 18.12.2021 klo 12.00 (Turun yliopisto, päärakennus, Tauno Nurmela -sali, Turku).
Salitilaisuuteen saapuvalta yleisöltä edellytetään koronatodistuksen esittämistä. Todistus edellytetään 16 vuotta täyttäneiltä henkilöiltä, jotka eivät ole yliopiston henkilökuntaa tai opiskelijoita.
Väitöstä voi seurata etäyhteydellä: https://utu.zoom.us/j/65083971702
Vastaväittäjänä toimii professori Jari Yli-Kauhaluoma (Helsingin yliopisto) ja kustoksena professori Pasi Virta (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on kemia.
Turun yliopisto seuraa aktiivisesti koronavirustilannetta ja viranomaisten ohjeita. Yliopisto päivittää ohjeitaan tilanteen mukaan. Ohjeet ja linkit löytyvät osoitteesta: utu.fi/koronavirus
Väittelijän yhteystiedot: pesaro(a)utu.fi
