Professoriluento | Jukka Kemppainen

Minun alani sanastoon kuuluu mm. sellaisia sanoja kuin hiukkaskiihdytin, annihilaatio, radionuklidi, säteily, PET-kamera, teranostiikka ja antimateriahiukkanen. Puuttuu enää vaiheiset, dilitium ja teleportaatio, niin voisin kuvitella olevani mukana keskellä science fictionia. 

Koen eläväni erittäin mielenkiintoista aikaa alallani, jossa isotooppilääketiede elää uutta nousukautta. Miten tähän on tultu?

Aika usein merkittäviin tieteellisiin tai lääketieteellisiin harppauksiin liittyy sattumuksia, tuuria tai kohtaamisia oikeassa paikassa oikeaan aikaan. Mennään vuoteen 1936, aika lailla tasan 84-vuotta sitten. Tuolloin Harvardin lääketieteellisessä tiedekunnassa oli lounastapaaminen, jossa Massachusetin teknologiainstituutin eli MIT:n silloinen puheenjohtaja Karl Compton piti puhetta siitä, mitä annettavaa fysiikalla on biologialle ja lääketieteelle. Saul Hertz, joka oli Bostonin kilpirauhasklinikan johtaja, kysyi spontaanisti Comptonilta, voisiko jodista tehdä keinotekoisesti radioaktiivista? 

Hänen ajatus oli, voisiko teoreettisella, silloin vielä tiedossa olemattomalla, radioaktiivisella jodilla hoitaa kilpirauhasen liikatoiminnasta kärsiviä potilaita. Compton ei osannut vastata tähän, mutta hän lupasi selvittää asiaa. No mitä on radioaktiivisuus? Se on tapahtuma, jossa rakenteeltaan epävakaa atomiydin muuttuu kevyemmiksi atomiytimiksi ja siinä prosessissa vapautuu ionisoivaa säteilyä. Luonnossa osa atomiytimistä voi olla valmiiksi epävakaita, mutta atomin voi tehdä epävakaaksi pommittamalla sitä muilla hiukkasilla, jolloin se hajoaa itsekseen säteilyä tuottaen. Tätä ilmiötä käytetään hyväksi esimerkiksi lääketieteessä, ydinaseissa ja ydinvoimalaitoksissa.

Kuukautta myöhemmin Compton vihdoin vastasi Hertzille kirjeellä, että jodin voi todellakin tehdä keinotekoisesti radioaktiiviseksi. Nimittäin vuotta aiemmin Marie Curien tytär ja hänen puolisonsa Joliot-Curie olivat saaneet Nobelin palkinnon keinotekoisen radioaktiivisuuden periaatteen selvittämisestä. Tätä oli edeltänyt toki Henry Becquerelin oivat havainnot aineiden radioaktiivisuudesta sekä Marie ja Henri Curien sinnikäs tutkimus radioaktiivisten aineiden parissa, josta he saivat jaetun Nobelin jo vuonna 1911.   

Comptonin ja Hertzin vuorovaikutus johti radioaktiivisen jodin tuottamiseen hiukkaskiihdyttimessä ja alkuperäisen Hertzin konseptin toimivuuden osoittamiseen jäniksillä. Konseptin, jossa radioaktiivinen jodi voisi kulkeutua kilpirauhaseen ja tuhota liian aktiivista kudosta. Lopulta ihmisilläkin saatiin osoitettua, että kilpirauhanen kerää muita elimiä voimakkaammin jodia ja siten radiojodilla voitiin täsmähoitaa kilpirauhasen liikatoimintaa sekä myös kilpirauhasen syöpää. Näin ensimmäinen isotooppihoito oli kehitetty. 

Muun muassa tämä kehitystyö johti maailmalla suureen kiinnostuksen hiukkaskiihdyttimiä kohtaan. Sellainen saatiin myös Turkuun käyttökuntoon vuonna 1974, syntymävuotenani. Syklotroni rahoitettiin Suomesta Neuvostoliittoon toimitettujen kananmunien hinnalla niin sanottuna vastahankintana sen ajan kaupallisen yhteistyöilmapiirin ohjaamana. Syklotroniprojekti mahdollisti valtakunnallisen PET-keskuksen synnyn Turkuun, mutta se onkin oma tarinansa…

Palataan taas 30 –luvulle, jolloin eräs unkarilainen radiokemisti George de Hevesy oli pitkään odottanut herra ja rouva Joliet-Curien löydöstä, jossa radioisotooppeja voidaan kehittää keinotekoisesti. Hän oli ensimmäisiä, joka pohti voisiko radioaktiivista atomia käyttää kuvaamaan ei-säteilevää sisaratomiaan biologisten prosessien tutkimisessa. Vuonna 1935 hän julkaisi radiofosforilla tehdyn tutkimuksen, jossa saatiin vahvistus sille, että luuston muodostuminen on dynaaminen prosessi, jossa luusto ottaa vastaan ja luovuttaa fosforiatomeja aktiivisesti. Tämä oli ensimmäisiä tutkimuksia luustoa rakentavien ja luustoa korjaavien solujen toiminnan epäsuorasta osoittamisesta. Hän sai tutkimuksistaan kemian Nobelin vuonna 1943 ja häntä pidetäänkin isotooppilääketieteen isänä. Eikä syyttä sillä isotooppilääketiede perustuu juuri fysiologian ja patologian kuvaamiseen elimistössä radioaktiivisia yhdisteitä käyttäen. 

Nykyään luuston aineenvaihdunnan kuvantamiseen käytetään Teknetium –leimattua fosfaattijohdannaista, joka osallistuu luuston aineenvaihduntaprosessiin ja saamme kuvannettua alueet, joissa luuston aineenvaihdunta on voimistunut ympäröivään luustoon nähden, esimerkiksi luuston metastaasien osoittamiseksi syöpäpotilaalla. Isotooppimenetelmällä voidaan mitata oikeastaan mitä tahansa elimistön toimintaa, kunhan sen kuvantamiseen löytyy hyvä yhdiste, joka voidaan leimata radionuklidilla eli isotoopilla. Voimme kuvata mm. aivojen reseptorien määrää esimerkiksi Parkinsonin tautiepäilyssä, selvittää onko potilaalla sepelvaltimotautiin viittaavaa verenvirtauksen alueellista alenemaa, löytyykö keuhkoemboliaan viittaavaa verenvirtausestettä keuhkoissa tai toimivatko munuaiset normaalisti. Voimme mitata myös mahalaukun tyhjenemisnopeutta leimaamalla kaalilaatikkoa radioaktiivisella technetiumilla. Kyllä. Pitää paikkaansa.

Tämä tutkimus on edelleen käytössä kaikissa sairaaloissa, joissa isotooppitutkimuksia tehdään. 

Keskeistä isotooppilääketieteen kehityksessä on ollut laitekehitys, jolla kehosta tulevaa säteilyä voidaan mitata. Ensimmäisiä tapoja ovat olleet ns. Geiger ilmaisimien käyttö. Muistatte elokuvista varmaan nämä piippaavat ja rätisevät, käsissä pidettävät ilmaisimet, joiden rätinä voimistuu uhkaavasti säteilyn voimistuessa. Siitä on lähdetty liikkeelle. Sitten kehittyivät kartoittimet, jotka piirsivät paperille mustetta, vastaten aluetta, jossa aktiivisuutta rekisteröitiin. Tästä syystä edelleen puhutaan luusto- ja keuhkokartasta näiden elinten gammakuvauksesta puhuttaessa. Kartoittimissa ei voitu kunnolla määrittää millä anatomisilla alueilla mahdolliset poikkeavat aktiivisuudet sijaitsivat. Gammakameroissa vain osa kehosta tulevasta säteilystä saadaan rekisteröityä. Tästä syystä niiden herkkyys jätti toivomiseen varaa vaikka menetelmät ovat kehittyneet ja ovat edelleen keskeisiä monissa kliinisissä tutkimuksissa tänäkin päivänä. 

Positroniemissiotomografia eli PET. Tämän menetelmän kehitys paransi isotooppikameroiden herkkyyttä huomattavasti. Suomen ensimmäinen PET-kamera asennettiin Turkuun vuonna 1988. Kyseisellä kameralla olen tehnyt myös omaan väitöskirjaani liittyvät aineenvaihduntatutkimukset sydämen vajaatoimintapotilailla. PET-tekniikassa säteilyn ilmaisinkiteet sijaitsevat rengasmaisesti tutkittavan ympärillä, kuten kuvauslaitteisto TT:ssä eli tietokonetomografiamenetelmässä. PET –kameroiden ensimmäisiä versioita pidettiin enemmän aivotutkimukseen soveltuvina laitteina ja monet epäilivät laitteen hyötyä kliinisessä diagnostiikassa. 2000-luvun alussa menetelmä yhdistettiin tietokonetomografialaitteistoon ja tästä alkoi menetelmän varsinainen kliininen läpimurto. 

Ensimmäistä kertaa aineenvaihdunnallisen poikkeavuuden löytyminen voitiin osoittaa anatomisesti suoraan tietokonetomografiatutkimuksessa. Poikkeava löydös näkyy värikuvana ns. fuusiokuvissa, jotka yhdistävät aineenvaihdunnan PET-kuvan ja anatomisen kuvan. Tämän jälkeen PET/TT-kuvauslaitteet yleistyivät Suomessakin kaikkiin yliopistosairaaloihin sekä nykyään myös suurimpiin keskussairaaloihin. 

Suomen ensimmäinen PET/TT –laitteisto hankittiin Turkuun vuonna 2005. Myöhemmin menetelmä yhdistettiin myös magneettikuvauslaitteiseen. Turussa menetelmää soveltava laitteisto asennettiin vuonna 2011 ja varsinainen yhdistelmälaite otettiin käyttöön viime vuonna, joka sekin on edelleen Suomen ensimmäinen ja toistaiseksi ainoa. 

PET-menetelmä hyödyntää isotooppeja, jotka hajoavat emittoimalla antimateriaa eli protoneja. Protonit hajoavat elimistössä nopeasti kahdeksi gammakvantiksi kohdattuaan elektronin. Tätä fysikaalista tapahtumaa kutsutaan annihilaatioksi ja kamera rekisteröi annihilaatiossa vapautuvat gammakvantit. Ensimmäinen kliinisen läpimurron tehnyt merkkiaine oli sokeriaineenvaihduntaa kuvastava fluorideoksiglukoosi eli FDG, joka kulkeutuu elimistössä kaikkialle missä glukoosiaineenvaihduntaa tapahtuu, kuten aivoissa, sydämessä, maksassa sekä elimistöstä poistuessaan virtsateissä, mutta ennen kaikkea monissa syöpätaudeissa, joissa sokeriaineenvaihdunta on kiihtynyttä. FDG:llä voidaan arvioida todettujen muutosten pahanlaatuisuutta, todetun syövän levinneisyyttä, annettujen hoitojen tehoa ja käyttää kuvauslöydöstä sädehoidon suunnittelussa kohdistaen voimakkaimmat sädehoidon annokset aktiivisimmille kudosalueille, säästäen alueita, joissa aineenvaihdunta ei ole voimistunut. Menetelmä on hyvin herkkä ja se on parantanut monien syöpien kuvantamisen tarkkuutta. Syöpäpesäkkeen poikkeava aineenvaihdunta voidaan kuvauksessa osoittaa jopa ennen kuin anatomisia muutoksia on muulla kuvantamisella osoitettavissa. 

Myöhemmin PET- merkkiaineiden kehitys toi mahdolliseksi kuvata elimistön rasva- ja aminohappoaineenvaihduntaa, mikä mahdollisti myös sellaisten syöpäsairauksien kuvantamista, jotka näkyivät huonosti sokeriaineenvaihduntaa tutkimalla. PET-kuvantaminen koki uuden harppauksen n 10 vuotta sitten, kun markkinoille saatiin merkkiaine, joka soveltuu spesifisesti neuroendokriinisten kasvainten kuvantamiseen. Näille syöville on tyypillistä, että ne ilmentävät syövän solun pinnalla runsaasti somatostatiinireseptoreita, joihin merkkiaine sitoutuu. 

Reseptorit ovat solun pinnalla ikään kuin tietynlaisia lukkoja, joihin verenkierrossa olevista molekyyleistä sopii vain tietynlaiset avaimet. PET-kuvantamisessa nämä avaimet leimataan radioaktiivisella isotoopilla eli radionuklidilla, joka hakeutuu ja kiinnittyy solujen pintaan paikantaen nämä tietyntyyppiset syöpäsolut. Tämänkaltainen reseptorikuvantaminen oli ensimmäinen askel syöpäspesifisempään kuvantamiseen. 

Toinen merkittävä kuvantamisen mullistus viimeisen viiden vuoden aikana on eturauhassyövälle käyttöönotettu vastaavankaltainen merkkiaine, joka kiinnittyy eturauhassyövän ilmentämään prostataspesifiseen membraaniantigeeniin eli PSMA:han, jota löytyy eturauhassyöpäsolukon pinnalta. Nämä merkkiaineet mahdollistavat aiempaa pienempien syöpämuutosten paikallistamisen, jopa 2 mm:n kokoiset metastaasit. Modernit solujen pintarakenteisiin kiinnittyvät PET-merkkiaineet mahdollistavat teranostiikan. 

Teranostiikka on tämän hetken suuri harppaus isotooppilääketieteessä.

Mitä on teranostiikka? Teranostiikka tarkoittaa terapian ja diagnoosiin yhdistämistä. Näillä niin sanotuilla reseptorimerkkiaineilla voidaan siis selvittää potilaalla todetun syövän ilmenemistä ja soveltuvuutta isotooppihoitoon. Samaan solun pintarakenteeseen kohdistuvaan molekyyliin liitetään isotooppihoidossa voimakkaasti säteilevä isotooppi, joka vie säteilyn syöpäsoluun. Isotoopista vapautuvan säteilyn energia rikkoo syöpäsolujen DNA-kierteitä tappaen spesifisesti syöpäsoluja. Kyseessä on niin sanottu kehon sisäinen sädehoito eli radionukliditerapia. Hoidon teho arvioidaan uudestaan syöpäsoluihin kohdistuvilla merkkiaineilla tehdyillä PET-kuvauksilla. 

Eli teranostiikassa samaa syöpäsolujen kohdetta hyödynnetään syövän levinneisyyden arviointiin ja hoidon soveltuvuuteen, itse hoitoon sekä lopulta hoidon vasteen arviointiin. Konsepti on siis hyvin samankaltainen kuin 30-luvulla kehitetty ensimmäinen isotooppihoito kilpirauhasen liikatoiminnan ja syövän hoitoon. 

Radionukliditerapiassa käytetään korkeaenergistä, ionisoivaa isotooppia eli säteilyä tuottavaa ainetta, joka rikkoo atomeista koostuvien kemiallisten yhdisteiden rakenteita. Nämä uudet radionuklidihoidot ovat pikkuhiljaa tulossa kliiniseen rutiiniin. Tällä hetkellä syöpäkohdistettuja, kehon sisäisiä isotooppihoitoja annetaan erityisesti potilaille, joille muuta tehoavaa hoitoa ei ole vielä tarjolla. Tällä hetkellä kuumana tutkimuksen aiheena ovat eri syöpätyypeille yhteisten pintarakenteiden löytäminen ja niihin sitoutuvien uusien PET-merkkiaineiden kehittäminen syövän kuvantamista ja hoitoja ajatellen. 

Oma tutkimusalani liittyy syövän kuvantamiseen ja erityisesti miesten yleisimmän syövän, eturauhassyövän PET-kuvantamiseen ja sen kehittämiseen. Tutkimuksissa on mm. selvitetty miten eturauhassyöpäpotilailla PSMA:n ilmeneminen muuttuu eturauhassyövän hormonihoidon aikana ja miten voitaisiin kuvantamisen keinoin tunnistaa aggressiivisesti käyttäytyvät syövän etäpesäkkeet niistä, joihin metastasoituneeseen eturauhassyövän hoitoon käytetty hormonihoito tehoaa. Tämä tieto lisää meidän ymmärrystä siitä, miten eturauhassyövän hormonilääkeresistenssi kehittyy ja miten voimme mahdollisesti tunnistaa varhaisemmin potilaat, joille lääkeresistenssi kehittyy. Tällaisille huonon ennusteen potilaille radionukliditerapia on osoittautunut varsin lupaavaksi hoitomuodoksi. Tutkimuksissani selvitetään näiden modernien radionukliditerapioiden vastetta ja sitä mitkä tekijät vaikuttavat suotuisan hoitovasteen saavuttamiseksi ja mitkä syövän geneettiset ominaisuudet lisäävät resistenssiä kehon sisäiselle sädehoidolle. 

Tulevaisuus tuntuu olevan jo nyt käsillä. Tietotekniikan kehittyminen ja tekoälyn suomat mahdollisuudet lupaavat hyviä edistysaskelia syövän diagnostiikan rintamalla, myös omalla alallani. Tekniikan huima kehitys on tuonut mukanaan innovaatioita, jotka mahdollistavat nykyään koko kehon aineenvaihdunnan ja elinten vuorovaikutuksen kuvantamisen lähes reaaliaikaisesti.  Aiemmin kymmeniä minuutteja kestänyt PET- tutkimus voidaan tehdä jopa reilussa kymmenessä sekunnissa. Tällaista tekniikkaa toivomme löytyvän pian myös Turun PET-keskuksesta jatkaaksemme työtä tutkimuksen eturintamassa.

Vain mielikuvitus on rajana.