Turun yliopistossa tarkastetussa väitöstutkimuksessa selvitettiin yliaktiivisen ERBB4-reseptorin toimintaa syövässä. Tulokset osoittivat useiden syöpäpotilaissa esiintyvien ERBB4-geenivirheiden eli mutaatioiden lisäävän syöpäsolujen kasvua, mitä voitiin estää olemassa olevilla lääkkeillä. Väitöstyön perusteella ERBB4-mutaatioita voitaisiin mahdollisesti käyttää tulevaisuudessa potilaiden hoitoa ohjaavina merkkiaineina.
Solun pinnan ERBB/HER-kasvutekijäreseptoreiden toimintaa estävät pienmolekyyli- ja vasta-ainelääkkeet ovat olleet aivan ensimmäisten syövän täsmälääkehoitojen joukossa. Erityisesti tämän reseptoriperheen jäsenistä EGFR:n ja HER2:n tiettyjen mutaatioiden tiedetään ajavan monien eri syöpien kasvua. Myös tämän reseptoriperheen neljännen jäsenen, ERBB4:n, mutaatioita on löydetty paljon eri syövistä.
– ERBB4:n rooli ja sen mutaatioista johtuvan epänormaalin toiminnan vaikutus syövän kasvuun on kuitenkin jäänyt epäselväksi ERBB4:n poikkeuksellisen monimutkaisen säätelyn ja toiminnan vuoksi, väitöskirjatutkija Veera Ojala kertoo.
Uusi syövän leviämistä mahdollisesti lisäävä mekanismi
ERBB4-reseptorin on aiemmin osoitettu voivan sekä lisätä että estää syövän kasvua edistävää soluviestintää. Ojala keskittyi väitöstyössään ERBB4:n syövässä esiintyvien alamuotojen toiminnan tutkimiseen. Tutkimuksessa löydettiin uusi mekanismi, jolla ERBB4 pystyy VAV3-proteiinin avulla lisäämään syöpäsolujen liikkumista ja siten mahdollisesti syövän leviämistä.
– Näiden kummankin proteiinin on osoitettu olevan huonon ennusteen merkki imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla. Löydöksemme voi selittää myös muiden tekemiä aiempia havaintoja siitä, että sekä ERBB4 että VAV3 vaikuttavat voivan lisätä kasvainten leviämistä ja vastustuskykyä syöpähoidoille, Ojala avaa.
ERBB4-mutaatiot mahdollisia uusia syövän täsmälääkehoidon merkkiaineita
Muutamien syöpäpotilaista löydettyjen ERBB4-mutaatioiden on jo aiemmin osoitettu lisäävän syöpäsolujen kasvua. Niiden käyttömahdollisuutta syövän täsmälääkehoidon kohteena ja hoitoa ohjaavina merkkiaineina on kuitenkin tutkittu hyvin vähän. Väitöstutkimuksessa selvitettiin poikkeuksellisen kattavasti kahdella toisiaan täydentävällä menetelmällä potilaissa esiintyvien ERBB4-mutaatioiden toiminnallisia seurauksia. Tutkimuksessa löydettiin tuhansien mutaatioiden joukosta uusia sekä aiemmin löydettyjä ERBB4:n aktiivisuutta lisääviä mutaatioita.
– Solu- ja eläinkokeiden perusteella useat ERBB4-mutaatiot voivat ajaa syövän kasvua. Lisäksi havaitsimme, että näiden mutaatioiden ajamaa syöpäsolujen kasvua voidaan estää jo olemassa olevilla ERBB-estäjälääkkeillä. Näitä lääkkeitä voidaan tällä hetkellä kuitenkin määrätä vain potilaille, joilla on EGFR- tai HER2-mutaatioita, Ojala kertoo.
Jos jatkotutkimukset tukevat Ojalan löydöksiä, ERBB-estäjälääkkeiden tehoa voitaisiin kokeilla myös potilailla, joilla on aktivoivia ERBB4-mutaatioita.
– Tulevaisuuden suurimpana haasteena on saada toteutettua ihmiskokeita, sillä yksittäiset syövän kasvua ajavat ERBB4:ää aktivoivat mutaatiot ovat väestötasolla hyvin harvinaisia. Geeniohjatun syövänhoidon työryhmät voisivatkin olla keskeisessä asemassa antamassa alustavaa näyttöä siitä, voiko ERBB-estäjistä olla hyötyä myös potilaille, joilla on aktivoivia ERBB4-mutaatioita. Tämä voisi puolestaan kannustaa lääkkeiden laajempaan testaamiseen ihmiskokeissa – haasteista huolimatta, Ojala pohtii.
***
FM Veera Ojala esittää väitöskirjansa ”ERBB4 as a potential therapeutic target in cancer” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 04.10.2024 klo 12.00 (Turun yliopisto, BioCity, Presidentti-auditorio, Tykistökatu 6, Turku).
Yleisön on mahdollista osallistua väitökseen myös etäyhteyden kautta.
Vastaväittäjänä toimii professori Carlos Arteaga (UTSW Simmons -syöpäkeskus, Teksasin yliopisto, Yhdysvallat) ja kustoksena professori Klaus Elenius (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on lääketieteellinen biokemia ja genetiikka.
Väittelijän yhteystiedot: vekaoj@utu.fi
