Väittelijä kehitti lääkekehitykseen uusia menetelmiä metallivälitteisen emäspariutumisen tutkimiseen (Väitös: FM Asmo Aro-Heinilä, 4.3.2022, kemia)

Monet ihmisen biokemiallisista prosesseista vaativat metalli-ioneita toimiakseen, ja osa metalli-ioneista sitoutuu tiukasti erilaisiin RNA- tai DNA-rakenteisiin. Esimerkiksi natrium-, kalium- ja magnesiumionien sitoutuminen kaksoiskierteiseen DNA:n runkoon tekee sen rakenteesta vakaan. Vakautta voidaan myös kasvattaa tiettyjen raskasmetallien kuten elohopea- ja hopeaionien sitoutumisella nukleoemästen väliin eli metallivälitteisellä emäspariutumisella.  

Tätä metalli-ionien tiukkaa sitoutumista voitaisiin hyödyntää myös lääkekehityksessä valmistamalla metalloituja oligonukleotideja, eli lyhyitä metalloituja RNA- tai DNA-pätkiä. 

– Kyseisissä oligonukleotideissa hyötynä on, että metalli-ioni tuo sitoutumiseen lisää tehoja ja ympäröivä oligonukleotidijuoste toimii ohjurina, joka  saa sen sitoutumaan oikeaan RNA-kohteeseen elimistössä. Esimerkiksi syöpälääkkeissä ominaisuutta voitaisiin mahdollisesti hyödyntää ohjaamalla oligonukleotidi sitoutumaan sellaisiin haastaviin RNA-kohteisiin, jotka säätelevät syöpäsolujen toimintaa, Aro-Heinilä kertoo. 

Jotta mahdollinen oligonukleotideihin perustuva lääke voisi toimia tarkoituksenmukaisesti metallin täytyy olla sitoutuneena valmistettavaan oligonukleotidirakenteeseen tiukasti ja juuri tietyllä tavalla. Eri lääketarkoituksiin soveltuvia yhdistelmiä on seulottava lähes äärettömästä joukosta.  

– Metalloitujen oligonukleotidien valmistaminen on yleensä aikaa vievää, joten lääkekehitysvaiheen mahdollistamiseksi on ollut tarve luoda parempia menetelmiä soveltuvien nukleiinihappojohdosten seulomiseksi, Aro-Heinilä sanoo.

Tutkimuksessa kehitetyllä menetelmillä voidaan valita sopivat pienmolekyylit ja saadaan tietoa metallin lähiympäristöstä

Sopivien yhdisteiden seulomiseen kehitettiin fluoresenssiin perustuva menetelmä ja metallin vaikutuksia oligonukleotidissa tutkittiin fluori-19 NMR -spektroskopisesti. 

– Mittausteknisesti 19F NMR on myös erittäin soveltuva oligonukleotidien tutkimiseen, koska fluori on herkkä sen lähiympäristössä tapahtuville muutoksille, jolloin saadaan tietoa nukleiinihappojuosteiden pariutumisesta ja muista rakenteiden muutoksista. Metallivälitteisen emäspariutumisen tutkimiseen sitä käytettiin ensimmäistä kertaa, ja metallin lähelle asetettuna fluorin siirtymästä pystytään havainnoimaan oligonukleotidien sitoutumista ja metallin vaikutus siihen, Aro-Heinilä kuvaa

Toinen valmistetuista fluorileimatuista koettimista osoittautui muodostavan vahvimman ja erittäin pysyvän sidoksen tymiinin kanssa. Muihin luonnollisiin nukleiinihappoemäksiin se sitoutui kaikkiin eri voimakkuudella ja näin ollen sitoutumisen kohde pystyttiin erottamaan helposti pysyvyyden ja 19F NMR -signaalin perusteella. Näin hyvää selektiivisyyttä yksittäisen vastinemäksen tunnistamiseen sovellettiin vielä fluoresenssiin perustuvassa menetelmässä. 

Kaiken kaikkiaan tutkimuksessa saatiin arvokasta uutta tietoa metallivälitteisen emäsparin lähiympäristöstä, pysyvyydestä ja selektiivisyydestä. Nämä ovat tärkeitä ominaisuuksia metalloitujen oligonukleotidilääkkeiden kehittämisessä. Lisäksi yksittäisten nukleiinihappojen monimuotoisuuden tunnistamiselle on käyttöä diagnostiikassa.

***
FM Asmo Aro-Heinilä esittää väitöskirjansa ” Fluorescent and 19F probes for metal-mediated base pairing” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 4.3.2022 klo 12.00 (Turun yliopisto, Calonia, Cal 1 -luentosali, Caloniankuja 3, Turku).

Yleisö voi seurata väitöstilaisuutta etäyhteyden kautta. 

Vastaväittäjänä toimii professori Ronald Micura (University of Innsbruck, Itävalta) ja kustoksena professori Pasi Virta (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on kemia.

Salitilaisuuteen saapuvalta yleisöltä edellytetään koronatodistuksen esittämistä. Todistus edellytetään 16 vuotta täyttäneiltä henkilöiltä, jotka eivät ole yliopiston henkilökuntaa tai opiskelijoita.

Turun yliopisto seuraa aktiivisesti koronavirustilannetta ja viranomaisten ohjeita. Yliopisto päivittää ohjeitaan tilanteen mukaan. Ohjeet ja linkit löytyvät osoitteesta: utu.fi/koronavirus

Väittelijän yhteystiedot: 044 2586150 ajmaro@utu.fi