Kokeellisia malleja voidaan soveltaa MS-taudin lääkkeiden ja radiolääkkeiden arvioinnissa (Väitös: FM Susanne Vainio, 29.4.2022, kliiniset neurotieteet)

Susanne Vainio tutki väitöskirjassaan pesäkkeisen aivotulehduksen eläinmalleja ja multippeliskleroosin, eli MS-taudin, lääkkeiden vaikuttavuutta käyttäen PET-kuvantamista ja kudosvärjäystä. Väitöstutkimuksessa havaittiin, että pesäkkeisen aivotulehduksen eläinmalleja voidaan hyödyntää uusien tulehdusta kuvantavien PET-merkkiaineiden sekä immuunivastetta muokkaavien lääkkeiden tehokkuuden arvioinnissa.

Väitöstutkimuksessa verrattiin kahden merkkiaineen ominaisuuksia. Toinen tutkittu merkkiaine oli jo käytössä oleva ensimmäisen sukupolven merkkiaine translokaatioproteiinin kuvantamiseen, ja siihen verrattiin uutta toisen sukupolven PET-merkkiainetta. Vertailu tehtiin akuutin tulehduksen rottamallissa, jota ei ole aiemmin sovellettu PET-kuvantamisen alalla.

– Usein tautimallien kehittymiseen kuluu päiviä, viikkoja tai kuukausia, mutta kyseinen malli ilmentää tulehdusta jo 16 tunnin kuluttua toimenpiteestä, Vainio kertoo.

Vainion väitöskirjan ensimmäisessä osatutkimuksessa uuden merkkiaineen havaittiin soveltuvan ensimmäisen sukupolven merkkiainetta paremmin aivotulehduksen kuvantamiseen eläin­malleissa.

– Aivojen tulehdusalue oli merkittävästi suurempi ja merkkiaineen sitoutumiskyky ja spesifisyys parempi. Kyseistä rottamallia on sittemmin sovellettu useissa eri kansainvälisissä tutkimusryhmissä uusien PET-merkkiaineiden arviointiin, Vainio sanoo.

Neuroinflammaation kuvantamiseen tarvitaan tarkempia menetelmiä

Tutkittaessa monimutkaisia fysiologisia prosesseja, kuten keskushermoston tulehdusta, eläinmallien käyttäminen on välttämätöntä uusien lääkeaineiden tai radiolääkkeiden tutkimuksessa. Tästä ovat esimerkkinä hermoston mikrogliasolut, jotka osallistuvat immuunipuolustukseen.

– Mikrogliasolut käyttäytyvät hyvin eri tavoin, kun ne siirretään pois elävästä ympäristöstä koeputkiolosuhteisiin. Mikrogliasolut ovat yksi aivojen solutyypeistä, jotka aktivoituvat keskushermoston tulehduksen aikana ja osallistuvat taudin patofysiologiaan. Keskushermoston tulehdusta eli neuroinflammaatiota, ilmenee useiden hermorappeuma­sairauksien yhteydessä, kuten MS-taudissa, Susanne Vainio kertoo.

Nykyään MS-taudin kuvantamis­diagnostiikan ensisijaisena menetelmänä on magneettikuvaus, jossa voidaan havaita pesäkemäisiä leesioita aivojen valkeassa ja harmaassa aineessa.

– Sen sijaan normaalilta näyttävän valkean aineen tai harmaan aineen tulehdusta ei pystytä tavallisella magneettikuvalla havaitsemaan. Yksi mahdollinen menetelmä MS-taudinkuvantamiseen on PET, jonka avulla on mahdol­lista seurata aivojen tulehdusreaktiota hyödyntämällä tulehduksen aikana yli-ilmentyvään translokaatioproteiiniin sitoutuvia merkkiaineita, Vainio sanoo.

Kroonisia pesäkkeisiä tulehdusmalleja voidaan soveltaa uusien lääkeaineiden arviointiin

Susanne Vainion väitöstutkimuksen tavoit­teena oli myös arvioida immuunivastetta muokkaavien lääkkeiden, injisoitavan MS-taudin lääkkeen, natalitsumabin sekä suun kautta otettavan dimetyylifumaraatin tehokkuutta lyhyt- ja pitkäaikaishoidossa kahdessa eri pesäkkeisen tulehduksen rottamallissa.

Tutkimuksessa rotille aiheutettiin soluvälitteinen tai vasta-ainevälitteinen autoimmuunienkefalomyeliitti. Taudinkulkua seurattiin PET-kuvantamisen lisäksi käyttäen autoradiografiaa sekä kudosvärjäyksiä. Eläinkokeiden hyötynä on juuri kudosnäytteiden saatavuus, joilla voidaan varmistaa tutkimusten tulokset. Lisäksi lainsäädäntö vaatii edelleen lääkkeiden ja radiolääkkeiden testaamisen eläimissä ennen kliinisiä kokeita. Eläinten hyvinvoinnista vastaa Turun yliopiston Koe-eläinkeskuksessa pätevä ja vastuuntuntoinen henkilökunta, ja eläinkokeiden suorittamista säädellään vahvasti niin eettisen toimikunnan kuin lainsäädännönkin puolesta.

PET-kuvantamisella havaitaan tietyt aivotulehdukseen liittyvät piirteet

Väitöskirjan toisessa osatyössä natalitsumabin vaikutusta ei voitu havaita kroonisen tulehduksen vaiheessa, mutta hoidon lopettamisen jälkeen ilmenevä voimakas tulehduksen uudelleenaktivoituminen nähtiin PET-kuvauksella. Tutkimuksen kolmannessa osatyössä PET-kuvantamisella havaittiin, että dimetyylifumaraatti hillitsee tulehdusta eläinmallissa lyhytaikaishoidossa. Havainto tehtiin viikon hoidon jälkeen ja myöhemmissä aikapisteissä hoidon vaikutusta ei pystytty näkemään.

– Sen sijaan kudosvärjäyksen avulla totesimme, että CD4-positiivisten T-solujen määrä väheni kahden ja neljän viikon hoidon jälkeen. Toisessa kroonisessa mallissa hoidon vaikutusta ei pystytty havaitsemaan. Kokeellisia malleja käytettäessä tulee siis ottaa huomioon kuvantamismenetelmän kohteet, eläinmallin piirteet, sekä lääkeaineiden kohdemolekyylit, Vainio sanoo.

***

FM Susanne Vainio esittää väitöskirjansa ”Experimental models of focal neuroinflammation - Efficacy assessment of pharmaceuticals of multiple sclerosis using PET imaging” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 29.4.2022 klo 12.00 (Turun yliopisto, Medisiina D, Alhopuro auditorio, Kiinamyllynkatu 10, Turku).

> Yleisö voi seurata väitöstä myös etäyhteydellä.

Vastaväittäjänä toimii Dr. Sabina Pappatà (Institute of Biostructure and Bioimaging (IBB), National Research Council (CNR), Italia) ja kustoksena dosentti Merja Haaparanta-Solin (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on kliiniset neurotieteet.

Turun yliopisto seuraa aktiivisesti koronavirustilannetta ja viranomaisten ohjeita. Yliopisto päivittää ohjeitaan tilanteen mukaan. Ohjeet ja linkit löytyvät osoitteesta: utu.fi/koronavirus

Väittelijän yhteystiedot: sukakoi@utu.fi