Genomin pimeän puolen pitkät ei-koodaavat RNA:t säätelevät ihon okasolusyövän kasvua ja leviämistä (Väitös: FM Minna Piipponen, 9.8.2019, iho- ja sukupuolitautioppi)
Ihosyövät ovat yleisimpiä syöpiä maailmassa ja niiden esiintyvyys on kasvussa. FM Minna Piipponen selvitti Turun yliopistossa tarkastettavassa väitöskirjassaan ihon levyepiteelisyövässä (okasolusyövässä) poikkeuksellisesti ilmentyvien, aiemmin tuntemattomien pitkien ei-koodaavien RNA-molekyylien merkitystä ihosyövän kehittymisessä. Tutkimuksessa löydetyt ja karakterisoidut pitkät ei-koodaavat RNA:t, PICSAR ja PRECSIT, voivat toimia uusina spesifisinä merkkiaineina nopeasti etenevän tai leviävän okasolusyövän havaitsemisessa sekä uusien hoitomuotojen kohteina.
Okasolusyöpä on yleisin etäpesäkkeitä lähettävä ihosyöpä ja sen esiintyvyys on kasvussa maailmanlaajuisesti. Pitkäaikainen altistuminen auringon ultraviolettisäteilylle on keskeisin riskitekijä tämän syöpätyypin kehittymiselle.
– Ennaltaehkäisy ja okasolusyövän varhainen toteaminen ovat tehokkaimpia tapoja vaikuttaa taudin ennusteeseen, sillä syövän esiasteiden varhaisella hoidolla voidaan ehkäistä syövän kehittyminen. Okasolusyövän ennaltaehkäisyssä tärkeää on välttää liiallista auringonvalolle altistumista, Piipponen kertoo.
Okasolusyövälle tyypillistä on syöpäsolujen huomattava geenimutaatiotaakka auringon ultraviolettisäteilyn vaikutuksesta. Useita ihosyövälle altistavia geenimutaatioita tunnetaan, mutta kokonaisvaltainen käsitys okasolusyövän kehittymiseen liittyvistä molekyylitason muutoksista, etenkin genomin ns. pimeän puolen ei-koodaavien RNA-molekyylien rooli, on yhä epäselvä.
PICSAR ja PRECSIT säätelevät okasolusyövän kasvua ja leviämistä
Väitöskirjatyössään Piipponen selvitti kahden pitkän ei-koodaavan RNA:n ilmenemistä ja toimintamekanismia okasolusyövässä.
– Ihmisen genomisesta DNA:sta vain murto-osa sisältää geenejä, joista tuotetaan proteiineja. Aikaisemmasta käsityksestä poiketen, valtaosa genomista sisältää toiminnallista DNA:ta sekä geenejä, joista ei tuoteta proteiinia. Puhutaan niin kutsutusta ”pimeästä” tai ”roska-DNA:sta”, josta tiedämme vasta vähän, Piipponen kertoo.
Pitkät ei-koodaavat RNA:t ovat suurelta osin tuntematon joukko RNA-molekyylejä, joista ei tuoteta solussa proteiinia. Tästä huolimatta niillä on suuri merkitys solun geenien säätelyssä. Vasta viime aikoina on havaittu, että ne voivat toimia etenkin syövässä kasvainten kasvuun liittyvien signaalinvälitysreittien säätelyssä.
– Näin ollen niitä voidaan käyttää hyödyksi syövän diagnostiikassa spesifisinä merkkimolekyyleinä sekä uusien hoitomuotojen kohteina, Piipponen sanoo.
Tutkimuksessa havaittiin, että usean pitkän ei-koodaavan RNA:n ilmentyminen okasolusyövässä oli erilainen verrattuna terveeseen ihoon. Tarkempaan tutkimukseen valittiin kaksi RNA:ta, joiden ilmentyminen oli selkeimmin koholla ihosyövässä ja tulosten perusteella ne nimettiin PICSAR:iksi ja PRECSIT:iksi.
– Tulokset osoittivat, että PICSAR edisti syövän kasvua aktivoimalla solujen jakautumista säätelevää ERK1/2-kinaasia DUSP6-fosfataasin kautta. PICSAR:in osoitettiin myös säätelevän syöpäsolujen kiinnittymistä ja liikkumista vaikuttamalla solupinnan integriini-reseptorien ilmentymiseen, Piipponen kertoo.
Toinen tutkituista pitkistä ei-koodaavista RNA:ista, PRECSIT, edisti syöpäsolujen leviämistä lisäämällä soluväliainetta hajottavien matriksin metalloproteinaasien tuotantoa STAT3-signalointireitin välityksellä. Tutkimuksessa osoitettiin myös, että PRECSIT:in ilmentymistä säädellään p53-signalointireitin kautta, jonka toiminta on geenimutaatioiden seurauksena estynyt suuressa osassa okasolusyöpiä.
Väitöstutkimuksessa tarkastelluista pitkistä ei-koodaavista RNA-molekyyleistä on vasta vähän tutkimustietoa eikä niiden yhteydestä okasolusyöpään ollut ennalta tietoa.
– On kiinnostavaa, mikä on näiden molekyylien merkitys normaalissa solun säätelyssä ja miten niiden toimintaan voitaisiin vaikuttaa syövän etenemisen estämiseksi. Tutkimustuloksia voidaan myös hyödyntää uusien merkkiaineiden kehittämisessä, jotta voidaan paremmin tunnistaa, kehittyykö varhaisen vaiheen okasolusyöpä aggressiiviseksi etäpesäkkeitä lähettäväksi syöväksi, Piipponen summaa.
***
FM Minna Piipponen esittää väitöskirjansa Long Non-coding RNAs in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 9.8.2019 klo 12 (Turun yliopisto, Medisiina D, Säätiö-sali, Kiinamyllynkatu 10, Turku).
Vastaväittäjänä toimii professori Gareth Inman (University of Glasgow, Scotland, UK) ja kustoksena professori Veli-Matti Kähäri (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on iho- ja sukupuolitautioppi.
Väittelijän yhteystiedot: mmpiip@utu.fi
