Miesten testosteronituotantoa on yllättävän hankala sammuttaa kokonaan, mutta pienemmilläkin häiriöillä voi olla pitkäkestoisia vaikutuksia. Hiirissä tehty tutkimus paljastaa uutta tietoa testosteronia tuottavista entsyymeistä sekä testosteronin vaikutuksesta kehitykseen.
Miessukuhormoni testosteroni on tärkein yksittäinen tekijä miessukupuolelle tyypillisten ominaisuuksien kehittymisessä ja ylläpidossa, raskausajasta vanhuuteen. Turun yliopistossa tehty väitöskirjatutkimus osoittaa sen tuotannolla olevan useita varamekanismeja, mutta ohimenevienkin häiriöiden vaikutusten ulottuvan pitkälle, jos ne sattuvat väärään aikaan – ainakin hiirillä, mutta todennäköisesti myös ihmisillä.
Viimeistä vaihetta testosteronituotannossa hoitaa HSD17B3-nimellä tunnettu entsyymi. Silloin tällöin lapsi voi kuitenkin periä molemmilta vanhemmiltaan entsyymin, joka toimii huonosti tai ei ollenkaan. Tällöin XY-kromosomillisetkaan lapset eivät kykene tuottamaan sikiökaudella testosteronia ja näyttävät syntyessään siksi ulkoisesti tytöiltä. Murrosiässä he kuitenkin alkavat tuottaa testosteronia ja miehistyä, jolloin tarvitaan sukupuolenkorjaushoitoa jompaankumpaan suuntaan.
– Tätä vaihtoehtoista reittiä testosteronin valmistamiseen ei tunneta, eikä myöskään melko harvinaisen HSD17B3-puutoksen muita pitkäaikaisia vaikutuksia. Tästä syystä olemme lähteneet tutkimaan asiaa hiirimallien kautta, kertoo väitöskirjatutkija Arttu Junnila.
HSD17B3-puutos vaikuttaa samoin hiirissä ja ihmisissä
Testosteronituotanto ja sukupuolenkehitys tapahtuvat pitkälti samalla tavalla kaikissa nisäkkäissä, ja hiirissäkin HSD17B3-puutos johti selvään alimaskulinisaatioon, urosten puutteelliseen sukupuolenkehitykseen.
– Hiirissä näkyi selviä merkkejä testosteronipuutoksesta ilmiasussa, niiden murrosikä myöhästyi, ja ne olivat myös huonompia lisääntymään. Tämä vaikutus oli saman suuntainen kuin ihmispotilaissa, mutta lievempi. Yllättävintä kuitenkin oli, että aikuisilla uroshiirillä oli verenkierrossa enemmän testosteronia kuin tavallisesti. Potilaillakin toki tunnetusti testosteronituotanto aktivoituu murrosiässä. Pääpiirteiltään hiirimalli vastasi hyvin ihmistä, Junnila selventää.
Testosteronia voidaan tuottaa montaa kautta
Tutkimusryhmä epäili toisen samankaltaisen entsyymin, HSD17B1:n, olevan vastuussa jatkuvasta testosteronituotannosta. Hiirilinja, jolta poistettiin sekä HSD17B1 että HSD17B3 vahvisti tämän – osittain.
Tällä kaksoispuutteisella hiirilinjalla urosten testosteroni tippui lähes nollaan sikiökaudella. Se osoitti, että HSD17B1 oli pitkälti yksin vastuussa jäljellä olevasta testosteronituotannosta nuorissa hiirissä. Tämä näkyi myös eläinten ilmiasussa, joka nyt muistutti naaraita ja oli siis lähempänä ihmisten HSD17B3-puutosta.
– Aikuisissa uroksissa tosin näimme sitten testosteronituotannon nousevan taas, joten vielä on muitakin entsyymejä löydettävänä. Testosteronin tuotantokoneistoa on siis aika hankala sammuttaa täysin, Junnila kuitenkin täydentää.
Sikiöajan testosteroni vaikuttaa aikuiseenkin
Monet testosteronille herkät kudokset vastaavat muutoksiin sen määrässä suhteellisen nopeasti. Aikuisilla HSD17B3- tai kaksoispuutteisilla hiirillä korkea testosteroni ei kuitenkaan odotusten vastaisesti korjannut sikiökauden puutoksen vaikutuksia. Jollain tavalla tämä varhainen vaje siis vaikutti eläinten myöhempään kasvuun.
– Meidän tutkimuksemme keskittyivät erityisesti munuaisiin, koska niissä vaikutus oli selvä ja niiden tiedetään eroavan sukupuolten välillä, mutta tämän säätelyä ei tunneta vielä hyvin. Sukuelimistä tiedetään, että niiden lopullinen kehitys aikuisuuteen asti määräytyy testosteronin vaikutuksesta tietyssä aikaikkunassa sikiökaudella. Nyt olemme näyttäneet uutena tietona, että munuaisilla on suurin piirtein samanlainen ikkuna, joka vaikuttaa niihin aikuisuuteen asti. Olemme myös tunnistaneet solutason mekanismeja vaikutuksen taustalla, kertoo Junnila.
Tutkijan mukaan sama ikkuna voi vaikuttaa munuaisten sukupuolieroihin myös ihmisissä ja olla altis myös muille, yleisemmille sukuhormonien häiriöille. Vastaava vaikutus oli nähtävissä myös muissa kudoksissa, ja lisäksi uroshiirten hormonihäiriö myös johti niiden lihomiseen.
– Testosteronissa ei ole siis tärkeää vain sen määrä, vaan myös ajoitus. Varhaiset häiriöt voivat vaikuttaa läpi elämän, vaikka myöhemmin testosteronia olisikin riittämiin, Junnila summaa tulokset.
***
FM Arttu Junnila esittää väitöskirjansa ”The Role of HSD17B3 in Male Development and Health: Disruption of Testosterone Production and Its Effects” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 04.10.2024 klo 12.00 (Turun yliopisto, Medisiina C, Osmo Järvi -luentosali, Kiinamyllynkatu 10, Turku).
Vastaväittäjänä toimii apulaisprofessori Renata Prunskaite-Hyyryläinen (Oulun yliopisto) ja kustoksena professori Matti Poutanen (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on fysiologia.
Väittelijän yhteystiedot: ajjunn@utu.fi
