Tietokonesimulaatiot mahdollistavat uusia strategioita lääkekehityksen alkuvaiheessa (Väitös: FM Elmeri Jokinen, 28.10.2022, farmakologia, lääkekehitys ja lääkehoito)

Lääkeaineella pyritään tyypillisesti vaikuttamaan sairauden taustalla toimivaan kohdeproteiiniin siten, että sairauden haitalliset vaikutukset lievenevät tai katoavat. Tietokonesimulaatioiden käyttö on yleistynyt lääkekehityksessä merkittävästi erityisesti niiden nopeuden ja kustannustehokkuuden ansiosta.

– Nykyiset supertietokoneet sekä kehittyneet laskenta-algoritmit mahdollistavat entistä tarkempien simulaatioiden käytön lääkekandidaattien ja näiden kohdeproteiinien välisten vuorovaikutusten mallintamisessa, kertoo Turun yliopistosta väittelevä Elmeri Jokinen.

Molekyylitietokantojen virtuaaliseulonta ja molekyylidynamiikkasimulaatiot ovat tietokonepohjaisen lääketutkimuksen keskiössä. Virtuaaliseulonnalla jopa miljardin pienmolekyylin sitoutumisen voimakkuus kohdeproteiiniin voidaan ennustaa nopeasti. Molekyylidynamiikalla taas saadaan tietoa kohdeproteiinin rakenteen liikkeestä, joka voi johtaa uudentyyppisten lääkemolekyylien kehitykseen.

Lääkekehityksen esteenä on usein riittämätön tieto lääkeaineen sitoutumiselle alttiista alueista tunnetun kohdeproteiinin rakenteessa.

– Vaikka sopiva sitoutumisalue tunnettaisiin, tehokkaiden lääkemolekyylien kehitys on äärimmäisen työlästä ja vaatii tuekseen mittavat ajalliset ja taloudelliset resurssit, Jokinen avaa.

Simulaatiot auttavat löytämään uusia kohdeproteiineja ja laadukkaampia lääkekandidaatteja

Jokinen teki väitöskirjansa professori Olli Pentikäisen tutkimusryhmässä, jonka keskeisiä tavoitteita on uusien tietokonepohjaisen lääkeaine-etsinnän menetelmien kehitys sekä näiden testaus lääkekehitysprojekteissa. Väitöstutkimuksessaan Jokinen tarkasteli valikoitujen menetelmien käyttökelpoisuutta tyypillisissä lääkekehityksen tutkimusongelmissa.

– Tutkimuksen voi ajatella yksinkertaistettuna pienoismallina lääkekehitysprojektin alkuvaiheesta: tunnistimme sitoutumisalueita uudesta kohdeproteiinista, teimme lääkeaineseulontaa, sekä tutkimme lääkkeenkaltaisten molekyylien aineenvaihduntatuotteiden muodostumista, Jokinen sanoo.

Tutkimuksessa tunnistettiin simulaatioiden avulla SARS-CoV-2-viruksen tärkeän proteiinin pinnalta sitoutumisalueita, joiden on sittemmin raportoitu vaikuttavan viruksen kykyyn tarttua infektoitavaan soluun. Lisäksi Jokinen kehitti tutkimuksessaan uuden virtuaaliseulontamenetelmän, jonka avulla löydettiin rakenteellisesti uudenlaisia estäjämolekyylejä tunnetulle lääkekehityskohteelle. Tietokonesimulaatioista havaittiin olevan apua myös pienmolekyylien aineenvaihduntatuotteiden ennustamisessa jo lääketutkimuksen aikaisessa vaiheessa.

– Erityisesti lääkeaineiden seulonnassa tietokonepohjaisilla menetelmillä saadaan katettua huomattavasti suurempi kemiallinen avaruus kuin perinteisillä laboratoriomenetelmillä. Uusimmilla simulaatiotekniikoilla voidaan puolestaan tunnistaa potentiaalisia kohdeproteiineja, joita on aiemmin pidetty liian vaikeina kohteina lääkekehitykselle.

Jokisen väitöskirjan tulokset osoittavat simulaatiomenetelmien avaavan mahdollisuuksia kohdentaa lääkekehitystä yhä useampiin sairauksiin, sekä tehostaa uusien lääkekandidaattien etsintää ja näiden turvallisuuden arviointia.

– Toiveena on, että simulaatiomenetelmiä hyödyntämällä saataisiin pienennettyä ajallisesti ja taloudellisesti kalliin kliinisen tutkimuksen epäonnistumisen riskiä, tutkija päättää.

 ***

FM Elmeri Jokinen esittää väitöskirjansa ”Molecular Dynamics and Virtual Screening Approaches in Drug Discovery” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 28.10.2022 klo 12.00 (Turun yliopisto, Säätiö-sali, Medisiina D, Kiinamyllynkatu 10, Turku).

> Väitöstä voi seurata myös etäyhteydellä

Vastaväittäjänä toimii professori Stefano Moro (Padovan yliopisto, Italia) ja kustoksena professori Olli Pentikäinen (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on farmakologia, lääkekehitys ja lääkehoito.

Väittelijän yhteystiedot: elmeri.jokinen@utu.fi p. 040 824 1279