Alzheimerin taudin aiheuttamia muutoksia voidaan seurata uusilla aivokuvantamismenetelmillä (Väitös: FM Jatta Takkinen, 13.4.2019, kliininen fysiologia ja isotooppilääketiede)
FM Jatta Takkinen selvitti Turun yliopistossa tarkastettavassa väitöstutkimuksessaan pieneläinkuvantamisen vahvuuksia ja heikkouksia Alzheimerin taudin mekanismien tutkimisessa. Tutkimus antaa uutta tietoa patologisista muutoksista Alzheimerin taudin hiirimalleissa.
Alzheimerin tauti on monen vuosikymmenen aikana kehittyvä etenevä muistisairaus, jonka yleisyyden väestössä on ennustettu kasvavan kolminkertaiseksi vuoteen 2050 mennessä. Taudin huomattavina riskitekijöinä pidetään korkeaa ikää ja elämäntapoihin liittyviä tekijöitä, mutta taudin perimmäistä syytä ei vielä tiedetä.
Jatta Takkinen tarkasteli tutkimuksessaan kolmea erilaista Alzheimer-hiirimallia, joihin on istutettu erilaiset geenimuunnokset. Lisäksi Takkinen arvioi radioaktiivisten positroniemissiotomografia (PET) -merkkiaineiden käyttökelpoisuutta ikääntyvien hiirten aivojen heikentyneen sokeriaineenvaihdunnan, tulehduksen ja tyypin 1 kannabinoidireseptorissa tapahtuvien muutosten seuraamisessa. Kaikki edellä mainitut muutokset liitetään Alzheimerin taudin etenemiseen myös ihmisillä.
Hiirimallit osoittivat aivojen sokeriaineenvaihdunnan muutokset vaihtelevasti
Sokeriaineenvaihdunnassa tapahtuvat muutokset peilaavat luotettavasti hermosolujen terveydentilaa ja potilaan kognitiossa tapahtuvia muutoksia. Sokeriaineenvaihduntaan kohdennettu PET-merkkiaine on kliinisissä Alzheimerin taudin potilastutkimuksissa yksi luotettavimmista merkkiaineista selventämään potilaan aivojen muutoksia.
Takkinen tutki hiirimallien eroavaisuuksia hiirillä, joihin oli saatu aikaan Alzheimerin taudin amyloidikertymämalli siirtämällä niihin ihmiselle tautia aiheuttavia perinnöllisiä geenimuutoksia. Amyloidikertymissä kudoksiin kertyy liukenematonta proteiinipitoista materiaalia – amyloidia. Kertymien määrä aivoissa ja siitä aiheutuva hermosolujen sokeriaineenvaihdunnan heikkeneminen olivat merkittävästi erilaiset kolmessa eri Alzheimer-hiirimallissa.
– Kaksi kolmesta hiirimallista osoitti samankaltaista aivojen heikentynyttä sokeriaineenvaihduntaa, jota on havaittu myös Alzheimerin taudin potilailla edenneessä dementiassa. Kolmas hiirimalli ei ilmentänyt samankaltaisia muutoksia, Takkinen kertoo.
– Tutkimuksessa käytetyn merkkiaineen sitoutumisessa on eroja taudin eri eläinmallien välillä, mikä asettaa haasteita tutkimustulosten vertaamiselle. Lisäksi tutkimusasetelmat kuten paasto, ruumiinlämpötilan ylläpitäminen ja mahdollisen nukutusaineen käyttö PET-kuvauksen aikana vaikuttavat merkittävästi tutkimustulosten tulkintaan, Takkinen huomauttaa.
Tulevat aivojen sokeriaineenvaihduntatutkimukset Alzheimerin taudin hiirimalleilla edellyttävätkin tarkempaa tautimallin ja käytettävien menetelmien valintaa, jotta aivojen energia-aineenvaihduntatutkimukset täyttäisivät tieteellisesti laadukkaan tutkimuksen kriteerit.
– Ilman näiden kriteerien huomioimista, aivojen sokeriaineenvaihduntaan tähtäävän parantavan lääkehoidon kehitystyö ei tule koskaan saamaan tuulta alleen, Takkinen uskoo.
Merkkiaineet paljastivat myös tulehduksen ja kannabinoidijärjestelmän muutokset
Takkisen väitöstutkimuksessa myös tulehdukseen ja tyypin 1 kannabinoidireseptoriin kohdennetut PET-merkkiaineet osoittivat hyödyllisiä ominaisuuksia. Merkkiaineet sitoutuivat kohteeseensa ja soveltuvat näin ollen ominaisuuksiltaan PET-kuvantamiseen pieneläimillä.
– Alzheimer-hiirten ikääntyessä niiden aivoissa tulehdusta ilmentävän PET-merkkiaineen kertymä kasvoi ja kannabinoidireseptoriin sitoutuvan PET-merkkiaineen väheni. Yllättävin tulos kuitenkin paljasti, että vaikka kannabinoidireseptoriin kohdennetun PET-merkkiaineen kertymä väheni Alzheimer-hiirten ikääntyessä, niiden aivojen reseptorimäärät säilyivät muuttumattomana, Takkinen selittää.
Aivojen endokannabinoidijärjestelmä säätelee koko keskushermoston toimintaa, joten pienetkin haitalliset muutokset sen toiminnassa vaikuttavat merkittävällä tavalla moneen muuhunkin systeemiin aivoissa. Tulokset herättävätkin pohtimaan, miten kannabinoidireseptorien määrä tai toiminta muuttuvat Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.
– Näitä muutoksia voitaisiin luotettavasti tutkia myös Alzheimerin taudin potilailla tyypin 1 kannabinoidireseptorin PET-merkkiaineella, ja uskoisin tästä olevan hyötyä myös kannabinoidijärjestelmään kohdennetun lääkehoidon turvallisuuden arvioinnissa, Takkinen jatkaa.
Eläimillä käytetyt kuvantamismenetelmät siirrettävissä helposti myös potilaskäyttöön
Takkisen väitöstutkimus antaa arvokasta tietoa Alzheimerin taudin patologisista muutoksista hiirissä. Eläinkokeissa käytetyt PET-kuvantamismenetelmät on mahdollista siirtää suoraan Alzheimerin taudin potilastutkimuksiin menetelmien ainutlaatuisten soveltamismahdollisuuksien ansiosta.
– Alzheimerin taudissa esiintyvien aivomuutosten PET-kuvantaminen taudin varhaisessa vaiheessa mahdollistaisi myös uusien lääkehoitojen tehon ja turvallisuuden testaamisen, Takkinen huomauttaa.
Vaikka Alzheimerin taudille on kehitetty lukuisia eri muuntogeenisiä eläinmalleja, niistä yksikään ei todellisuudessa vastaa potilailla esiintyvää taudin koko kirjoa. Siksi eläinmallin valinnalla ja käytettävillä tutkimusmenetelmillä on suuri vaikutus tulosten tulkintaan. Eläinmallien ja kuvantamismenetelmien kehittäminen onkin välttämätöntä, koska Alzheimerin taudin syntymekanismit ovat edelleen tuntemattomat, eikä taudin etenemiseen ole parantavaa lääkehoitoa.
– Lääkekehityksen kannalta koe-eläinten ja kajoamattoman PET-menetelmän käyttö muodostavat korvaamattoman työkalun Alzheimerin taudin tulevaisuuden hoitomenetelmien kehittämiselle ja perustutkimuksen ylläpitämiselle, Takkinen tähdentää.
***
FM Jatta Takkinen esittää väitöskirjansa Imaging glucose metabolism, neuroinflammation, and cannabinoid receptor 1 in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa lauantaina 13.4.2019 klo 12.00 (Tyks, T-sairaala, Risto Lahesmaa -luentosali, Hämeentie 11, Turku).
Vastaväittäjänä toimii dosentti Stina Syvänen (Uppsalan yliopisto) ja kustoksena dosentti Merja Haaparanta-Solin (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on kliininen fysiologia ja isotooppilääketiede.
Väittelijän yhteystiedot: p 0408340745, jatta.takkinen@utu.fi
