Turun yliopiston ja yhdysvaltalaisen Penn State -yliopiston tutkijaryhmien yhteistutkimuksessa on selvinnyt, miten elävät organismit erottavat RNA:n rakennusosat DNA:n rakennusosista. Löydös mahdollistaa uusien viruslääkkeiden suunnittelun. Tutkimusartikkeli julkaistiin korkeimman julkaisuluokan Nature Communications -lehdessä.
Kaikki eliöt käyttävät kahdenlaisia nukleiinihappoja – RNA:ta ja DNA:ta – varastoimaan, monistamaan ja hyödyntämään geneettistä informaatiotaan. DNA:ta syntetisoi DNA-polymeraaseiksi kutsutut entsyymit, jotka monistaessaan solun genomia siirtävät geneettistä informaatiota sukupolvelta toiselle. RNA:ta syntetisoivat RNA-polymeraasit hyödyntävät solun geneettistä informaatiota mahdollistaen solujen proteiinintuotannon. Proteiinit puolestaan muodostavat valtaosan solun rakenteellisista ja toiminnallisista osista kaikissa nykyaikaisissa organismeissa.
RNA- ja DNA-polymeraasit kohtaavat toiminnassaan ongelman, sillä RNA:n ja DNA:n rakennusosat ovat hyvin samankaltaisia ja siksi niitä on vaikea erottaa toisistaan. Niiden ainoa ero on pieni molekyylin osa nimeltään 2’OH-ryhmä, joka on läsnä RNA:n rakennusosissa, mutta ei DNA:n.
DNA-polymeraasit välttävät RNA:n rakennusosien käyttämistä DNA:n synteesissä juuri oikean kokoisella aktiivisella keskuksella, joka on tarpeeksi iso sitoakseen DNA:n rakennusosia, mutta samalla niin pieni, että suurempi 2’OH -ryhmän omaava RNA:n rakennusosa ei mahdu sinne. Tästä syystä ainoastaan DNA:n rakennusosat päätyvät kasvavaan DNA-ketjuun.
– RNA-polymeraasit eivät voi hyödyntää samaa strategiaa rakennusosien valinnassa, sillä sekä RNA:n että DNA:n rakennusosat mahtuvat sitoutumaan RNA-polymeraasin aktiiviseen keskukseen, kertoo erikoistutkija Georgi Belogurov.
RNA-polymeraasin keskus vääristää siihen sitoutunutta DNA:n rakennusosaa
Ymmärtääkseen, miten RNA-polymeraasi välttää DNA:n rakennusosien käyttöä RNA:n synteesissä, Belogurovin johtama tutkijaryhmä Turun yliopistossa suoritti monimutkaisia biokemiallisia mittauksia käyttäen geeniteknologisin menetelmin mutatoituja RNA-polymeraaseja. Samaan aikaan professori Katsuhiko Murakamin johtama tutkijaryhmä yhdysvaltalaisessa Penn State -yliopistossa selvitti kolmiulotteisten molekyylirakenteiden avulla miten DNA:n rakennusosat sitoutuvat RNA-polymeraasiin.
Yhdessä biokemiallisen analyysin ja molekyylirakenteista saatavan informaation avulla tohtorikoulutettava Janne Mäkinen kollegoineen saivat selville, että RNA-polymeraasin aktiivinen keskus on kehittynyt vääristämään sitoutunutta DNA:n rakennusosaa niin, että se ei enää sovellu liitettäväksi kasvavaan RNA-ketjuun.
– Tällöin vääristynyt DNA:n rakennusosa ennemmin irtoaa RNA-polymeraasin aktiivisesta keskuksesta kuin tulee liitetyksi RNA:han, Mäkinen sanoo.
Ihmisen ja virusten RNA-polymeraasit valikoivat RNA:n rakennusosat eri tavalla – löydös mahdollistaa tehokkaampien lääkkeiden kehittämisen
Suomen Akatemian, Sigrid Juselius -säätiön ja yhdysvaltalaisen National Institute of Healthin rahoittamalla tutkimuksella on laajamittaisia sovellusmahdollisuuksia RNA-polymeraasiin kohdennettavien lääkkeiden kehityksessä.
– RNA-virukset, kuten COVID-19 tautia aiheuttava SARS-CoV-2, syntetisoivat RNA:ta infektion aikana. Virukset käyttävät omia RNA-polymeraasejaan, jotka ovat hyvin erilaisia verrattuna ihmisen RNA-polymeraaseihin, mutta joiden täytyy yhtä lailla erotella RNA:n rakennusosat DNA:n rakennusosista, Georgi Belogurov kertoo.
Tarkastelemalla huolellisesti tutkimuksessa havaittua RNA:n rakennusosien valikoinnin mekanismia tutkijat saivat selville, että ihmisen RNA-polymeraasit käyttävät eri menetelmää oikeiden rakennusosien valinnassa kuin virusten RNA-polymeraasit. Tähän havaintoon perustuen he ehdottavat, että on mahdollista kehittää DNA:n rakennusosaa muistuttava lääkeaine, joka sitoutuu virusten RNA-polymeraasiin estäen sen toimintaa, mutta joka ei vaikuta ihmisen RNA-polymeraasiin eikä siten häiritse ihmisen solujen toimintaa.
– Tämä tutkimus toimii suunnannäyttäjänä tehokkaiden ja kohdennettujen viruslääkkeiden kehittämiselle, Belogurov sanoo.
Tutkimusartikkeli ”The mechanism of the nucleo-sugar selection by multi-subunit RNA polymerases” julkaistiin helmikuussa 2021 korkeimman julkaisuluokan Nature Communications -lehdessä
Lue tutkimusartikkeli
Lisätietoa:
Erikoistutkija Georgi Belogurov
gebelo@utu.fi, p. +358 44 223 0819
Tohtorikoulutettava Janne Mäkinen
jajumak@utu.fi
