Tuore suomalainen tutkimus osoittaa, että ihonäytteistä havaittava LRRK2-niminen proteiinikinaasi on Parkinsonin taudissa yliaktiivinen ja haittaa proteiinisynteesiä. Tutkimustuloksia voidaan mahdollisesti hyödyntää uusien Parkinsonin taudin lääkkeiden kehittämisessä ja taudin aikaisessa diagnosoinnissa.
Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa joukko Turun biotiedekeskuksen tutkijoita tarkkaili uusien proteiinien syntymistä solujen proteiininrakennuslaitoksissa – ribosomeissa.
Tutkijat havaitsivat proteiinisynteesin vähenemistä Parkinsonin tautia sairastavien käsivarresta otettujen ihonäytteiden soluissa verrattuna saman ikäisten terveiden verrokkien ihosoluihin.
Proteiinisynteesin vähenemisen syyksi paljastui proteiinikinaasi LRRK2, jonka entsyymiaktiivisuus oli lisääntynyt Parkinsonin tautia sairastavien soluissa. Kun tutkijat käsittelivät potilasnäytteet LRRK2-estäjiillä, he huomasivat proteiinisynteesin normalisoituvan.
– Tulos on mielenkiintoinen, koska jo ennestään tiedetään LRKK2:n liittyvän Parkinsonin tautiin, mutta tarkkaa mekanismia ei vielä tunneta, sanoo tutkimusprojektin johtaja Eleanor Coffey.
– Vaikka LRRK2-estäjistä yritetään jo paraikaa kehittää lääkettä Parkinsonin tautia vastaan useassa eri hankkeessa, on edelleen tärkeää ymmärtää, miten LRRK2 myötävaikuttaa taudin syntymiseen soluissa, lisää tutkimusartikkelin ensimmäinen kirjoittaja Prasannakumar Deshpande.
Hyönteismyrkky auttoi mekanismin selvittämisessä
Rotenoni on aiemmin käytössä ollut hyönteismyrkky, joka voi aiheuttaa Parkinsonin taudin kaltaisia oireita ihmisillä. Tutkimuksen seuraavassa vaiheessa tutkijat selvittivät, miten rotenoni vaikuttaa jyrsijöiden hermosoluihin.
Rotenoni vähensi proteiinisynteesiä ja surkastutti dopaminergisten hermosolujen viejähaarakkeet. Samat dopaminergiset hermosolut kuolevat myös Parkinsonin taudissa. LRRK2:n estäminen puolestaan suojasi hermosoluja rotenonin vaikutuksilta. Lisäksi hermosolujen proteiinisynteesi oli lisääntynyt hiirillä, joiden LRRK2-geeni oli poistettu.
– Tulokset osoittavat LRRK2:n olevan tärkeässä roolissa proteiinisynteesin ohjauksessa, Coffey kertoo.
Ymmärtääkseen, millä tavalla LRRK2 vähensi proteiinisynteesiä, tutkijat tarkastelivat Parkinsonin taudissa surkastuvaa substantia nigra -nimistä aivoaluetta.
Rotenonille altistuneissa rotissa he huomasivat tiettyjen proteiinisynteesin tarkastuspiste-proteiinien säätäjien fosforyloituvan rotenonin vaikutuksesta. Fosforylointi toimi signaalina proteiinisynteesin pysäyttämiseksi. Vastaavaa fosforylointia oli havaittavissa myös Parkinsonin tautia sairastavien ihosoluissa.
– Osoitimme, että LRRK2:n estäminen esti fosforyloitumisen ja näin ollen myös proteiinisynteesin pysähtymisen, Coffey summaa.
Vähentynyt proteiinisynteesi saattaa toimia Parkinsonin taudin biomarkkerina
Yksi tutkimuksen merkittävä tulos oli se, ettei proteiinisynteesin vähenemistä havaittu monisysteemiatrofiapotilaiden näytteistä.
– Monisysteemiatrofian oireet saattavat muistuttaa Parkinsonin taudin oireita, vaikka taudeilla on erilainen alkuperä ja ennuste. Niinpä oikean diagnoosin määrittäminen voi olla hankalaa, selittää Coffey.
Tutkimustulokset viittaavat siihen, että vähentyneestä proteiinisynteesistä voisi muodostua eräänlainen Parkinsonin taudin tunnus tai sormenjälki, jota voitaisiin hyödyntää taudin biomarkkerina.
– Proteiinisynteesin väheneminen myös kiihtyi potilaiden ikääntymisen myötä, eikä tätä tapahtunut terveillä verrokeilla. Näin ollen proteiinisynteesin väheneminen saattaa toimia myös Parkinsonin taudin etenemisen mittarina, Deshpande lisää.
Aikainen diagnoosi edistäisi hoitoa
Tällä hetkellä tutkimusryhmä tarkastaa satojen potilaiden näytteitä selvittääkseen, mitkä proteiinien muutokset parhaiten korreloivat Parkinsonin taudin kanssa. Selvitettävänä on, voitaisiinko näitä proteiineja käyttää Parkinsonin taudin havaitsemiseen jo ennen taudin motoristen oireiden alkamista.
– Jos tällainen joukko tautia ennustavia tekijöitä löytyy, menetelmää voisi käyttää potilasseulonnan työkaluna. Tämä taas nopeuttaisi parempien Parkinsonin taudin lääkkeiden kehittämistä, Coffey esittää.
Tutkimuksessa käytettiin potilasnäytteitä Suomesta ja Yhdysvalloista. Tutkimus tehtiin yhteistyössä Turun yliopistollisen keskussairaalan erikoislääkäreiden Valtteri Kaasisen ja Sirkku Peltosen sekä Åbo Akademin professori Peter Jamesin kanssa. Tutkimusta rahoittivat Michael J. Fox -säätiö ja Business Finland.
Tutkimusartikkeli on julkaistu FASEB Journal -lehdessä.
A. Kuvaaja näyttää proteiinisynteesin suhteellisen tason soluissa, jotka on kerätty sekä terveiltä verrokeilta että kahdenlaisilta Parkinsonin taudin potilailta. Potilaat on ryhmitelty niihin, joilla on LRRK2-G2019S-mutaatio, ja niihin, joilla on taudin yleisin sporadinen muoto. Proteiinisynteesi on vähentynyt molemmissa potilasryhmissä.
B. Rotenoni-hyönteismyrkyllä käsiteltyjen dopamiinia tuottavien hermosolujen hermoulokkeet tuhoutuvat, jolloin proteiinisynteesi vähenee. Tämä prosessi voidaan estää LRRK2-estäjillä.
Lisätietoja: Eleanor Coffey, tutkimusjohtaja, Turun biotiedekeskus, Turun yliopisto ja Åbo Akademi, eleanor.coffey@bioscience.fi.
