Professoriluento | Jarmo Gunn

Ihmisen verenkierto voidaan anatomisesti jakaa kahteen verenkiertoon: niin sanottuun pieneen tai keuhkoverenkiertoon, jonne sydämen oikea puoli kerää ja pumppaa veren keuhkoihin ja sieltä sydämen vasemalle puolelle uudelleen hapettuneena sekä suuren eli systeemiverenkiertoon, jossa valtimoita pitkin kuljetetaan happea ja ravinteita, hormoneja, soluja sekä lukemattomia muita elintärkeitä tarpeita kaikkialle elimistöön. Tässä esityksessä keskityn kuvailemaan juuri tuon systeemikierron valtimoiden pullistumia eli aneurysmia käsitteleviä tutkimuslinjojamme.

Alkuvaiheessa valtimon tavanomaisesta poikkeavaa laajentumaa kutsutaan yleensä dilataatioksi latinankieltä mukaillen. Aneurysmaksi, kreikankielen laajentuma -sanaa aneurysmos mukaillen, valtimon laajentumaa aletaan kutsua vasta kun se on niin huomattavasti kasvanut, että sen katsotaan olevan lähestymässä sellaista kokoa, joka alkaa olla riskissä hajota tavalla tai toisella. Raja on pitkälti sopimuksenvarainen, mutta usein käytetään rajana sitä, että valtimo on poikkimitaltaan kasvanut vähintään 50 % vieressä olevaan terveeseen osaan nähden. Tälloin se on myös vaikkapa varjoainetehosteisissa kuvantamistutkimuksissa jo ilmiselvä kenelle tahansa radiologisia tutkimuksia käyttävälle lääkärille. Mitä suuremmaksi pullistuma kasvaa, sitä suuremmaksi riski katastrofille kasvaa, kuten jokainen ilmapalloa äärirajoille ja yli puhaltanut tietää jo ilman että tarvitsee muistaa LaPlacen lakia fysiikan tunnilta.

Aneurysmia voi esiintyä likipitäen missä tahansa kohdassa valtimojärjestelmää, mutta yleisimmin ongelmia aiheuttavat aortan ja aivovaltimoiden aneurysmat. Aortta on sydämestä lähtevä valtimoiden pääväylä, josta kohde-elimiin kuten aivoihin, raajoihin ja sisäelimiin vievät suonet haarautuvat.

Revetessään kokonaan, jolloin kyseessä on niin kutsuttu ruptuura, aneurysma voi alkaa vuotaa verta ja joko aiheuttaa valtavan henkeä uhkaavan verenhukan, kuten tyypillisesti vatsan alueella tai alkaakin kertyä verenpurkaumaa, joka painevaikutuksella vaurioittaa viereisiä kudoksia, kuten vaikkapa aivoissa; tämä on esimerkiksi niin sanotun lukinkalvonalaisen verenvuodon vaara, jäykkien aivokalvojen alle kertyvä valtimoiden paineella kasvava veri alkaa viedä enenevästi tilaa aivokudokselta jäykän kallon sisältä. Aneurysmassa voi revetä myös ensin suonen sisimmäinen kerros, jolloin veri alkaa levitä suonen seinämän sisälle kerrosten väliin, tätä kutsutaan dissekaatioksi. Edetessään dissekaatio tukkii niitä aiemmin mainittuja elintärkeitä sivuhaaroja ja seuraa pääte-elinten hapenpuute johtaen esimerkiksi sisäelinten tai raajojen toimintahäiriöihin tai jopa kuolioon.

Kuten arvata saattaa, repeämä on välittömästi henkeä uhkaava tilanne ilman ripeää toimenpidehoitoa, mutta valitettavan usein jättää selviytyjillekin vaikean invaliditeetin, kuten esimerkiksi aivojen vaurioiduttua lukinkalvonalaisen vuodon vuoksi. Eloonjääneiden vaara kuolla vielä toimenpiteen jälkeenkin on muuhun väestöön nähden koholla.

Vaikka aneurysmat ovat suhteellisen harvinaisia, ovat ne jo pelkästään yksittäisen potilaan kohdalla merkittävä sairaus. Kylmän kansantaloudellisestikin ne ovat merkittävä ongelma, koska potilaat ovat varsinkin rintakehän sisäisen aortan ja aivovaltimoiden ollessa kyseessä usein parhaassa työiässään olevia aiemmin varsin terveitä ihmisiä – menetyt työ- ja toimintakykyiset vuodet ovat kansantaloudellisesti huomattavia ja aina inhimmillisiä tragedioita.

Pohjoismaissa karkeasti yleistäen löydetään noin 10-15 uutta rinta-aortan aneurysmaa vuodessa sataatuhatta asukasta kohden ja näistä alle kymmenesosa on revenneitä. Aivovaltimoiden aneurysmia arvioidaan olevan noin 3%:lla väestöstä eli 3000 sataatuhatta asukasta kohden ja noin 8 lukinkalvonalaista verenvuotoa samassa väestömäärässä. Näinollen ongelmia ainakin vielä aiheuttamattomia pullistumia on kymmeniä tai satoja kertoja enemmän kuin ongelmallisia.

Tässä onkin aneurysmien hoidon kannalta keskeisin haaste. Suurin osa kookkaistakaan aneurysmista ei ole ainakaan välittömässä vaarassa aiheuttaa ongelmia, mutta repeäminen on lääketieteellinen hätätilanne. Hoitomuodot ovat kajoavia ja esimerkiksi rinta-aortan alkuosan korvaaminen proteesilla repeämän välttämiseksi on vaativa toimenpide, josta itsestään voi seurata vakavia komplikaatioita tai jopa kuolema. Sama pätee kaikkien aneurysmien hoitoon. Kuitenkin suunnitellun hoidon riskit ovat kertaluokkaa pienemmät kuin hoito repeämän jo tapahduttua.

Toistaiseksi yleisimmin käytetty ja tunnettu päätöksentekoraja ennakoivalle hoidolle on aneurysman koko. Tämä perustuu havaintoihin siitä, että revenneet valtimot ovat ennen repeämäänsä useimmiten olleet tietyn koon ylittäneitä. Esimerkiksi rinta-aortan alkuosan pullistuman yleisesti hyväksytty leikkaushoidon raja on 5,5 senttimetrin poikkimitta. Tämä tarkoittaa reilun 5%:n vuotuista repeämäriskiä. Suunniteltu toimenpide on riskiltään 1-2%:n luokkaa ja monissa tapauksissa pienempikin. Näistä luvuista voi kuitenkin jo pikaisella vilkaisulla todeta, että yli 90% hoidetuista potilaista ei olisi ainakaan vuoden sisään tarvinnut leikkausta. Ongelmaksi muodostuu, että tiedämme yhä melko rajallisesti mitkä potilaaseen liittyvät ominaispiirteet, elintavat, muut sairaudet ja aneurysman ominaisuudet liittyvät hyvään tai huonoon ennusteeseen.

Tutkimustieto on toki karttunut ja tunnetaan tekijöitä, jotka puoltavat aikaisempaa leikkaushoitoa suuren komplikaatioriskin vuoksi. Esimerkiksi tietyt perinnölliset sidekudossairaudet kuten Marfanin syndrooma, jossa aneurysmat repeävät pienemmillä mitoilla ja nuoremmalla iällä ilman suojaavaa leikkausta, aneurysman nopea kasvuvauhti ennakoi vaaraa ja useita muita tunnistettuja seikkoja. Mutta suurimmalla osalla aneurysmapotilaista ei ole mitään sellaisia tunnettuja erityisiä tunnusmerkkejä, joista voisimme päätellä luotettavasti vaikkapa, että tätä potilasta ei kannata altistaa toimenpideriskeille vaikka pullistuma onkin kookas.

Aneurysmatutkimuksen toinen suuri mielenkiinnon alue on valtimopullistumien esiintyvyyteen ja ilmaantuvuuteen vaikuttavien seikkojen tunnistaminen. Tiedämme, että jo arviot varsinkin aortan aneurysmien esiintyvyydestä ovat melko lailla suuntaa antavia. Laajoja seulontatutkimuksia ei ole tehty. Vielä vähemmän on tutkimustietoa siitä mitkä tekijät vaikuttavat aneurysmien kasvuun seurannassa. Jos emme löydä aneurysmia, emme voi hoitaa niitä ennakoivasti. Usein aneurysma löytyy hieman sattumalta lääkärin tutkiessa tai hoitaessa muita asioita. Tämä johtuu siitä, että aneurysma hyvin harvoin aiheuttaa mitään oiretta tai vaivaa ennen repeämistään.

Tunnettuja aneurysman todennäköisyyttä lisääviä tekijöitä tunnetaan kyllä. Erityisessä vaarassa ovat edelläkin mainitut perinölliset sidekudossairaudet, lähisukulaisella todettu aneurysma, kohonnut verenpaine, tupakointi, alkoholin ja kokaiinin väärinkäyttö, miessukupuoli ja monia muita. Näistä perinnölliset tekijät ovat käyttökelpoisia, koska niissä todennäköisyys löytää tauti on suuri ja seulonta lähisukulaisilta on tehokasta. Perinnölliset tekijät kuitenkin selittävät vain murto-osan tapauksista. Ja edellämainitut muut tekijät eivät ole kovin käyttökelpoisia ohjaamaan seulontatutkimuksia aneurysmien löytämiseksi, kun vaikkapa esimerkiksi kohonneeseen verenpaineeseen lääkitystä syö miljoona suomalaista. Miljoonan suomalaisen tietokonekuvaus noin 100-150 aneurysman löytämiseksi olisi sula mahdottomuus ajallisesti ja rahallisesti. Lisäksi tarpeettomilla kuvauksilla löydetään usein sellaisia muutoksia, jotka eivät ole välttämättä merkityksellisiä, mutta aiheuttavat potilaalle tarpeetonta huolta ja johtavat joskus varmuuden vuoksi annettuihin hoitoihin, joista aiheutuu suotta sivuvaikutuksia potilaalle.

Tutkimusprojektimme tarkoituksena on löytää uusia ennustetekijöitä sekä riskitekijöitä valtimoiden laajentumiselle. Aiemmin oli tietoa tutkimuskirjallisuudesta siitä, että potilailla, joilla on aortan aneurysma on suurentunut todennäköisyys kantaa aivovaltimoissaan pullistumaa. Noin 10%:lla aortta-aneurysmapotilaista löytyy kallon sisältä laajentunut valtimo. Tutkimusryhmämme pohti onko tällainen riskisuhde olemassa toiseen suuntaan. Neurokirurgian tutkijat olivat keränneet laajan tietokannan potilaista, joilla oli löydetty aivovaltimoaneurysma joko repeämättömänä tai lukinkalvonalaiset verenvuodon takana olevana syynä, sekä verrokkipotilaita, eli potilaita, joilla oli kuvattu valtimot, muttei löydetty poikkeavuuksia niissä. Tunnistimme ne potilaat, joilla oli myös kuvattu rintakehän sisäistä aorttaa. Ensimmäisenä maailmassa todistimme yhteisesiintyvyyden kulkevan myös siihen suuntaan, että aivovaltimopotilaiden aortat ovat useammin poikkeavasti laajentuneita.

Aikaisemmin eri valtimojärjestelmiä on tutkittu varsin erillisesti; kardiologit ja sydänkirurgit tutkivat sepelvaltimoiden ja rinta-aortan ongelmia, verisuonikirurgit vatsa-aortan ja raajojen valtimoiden sairauksia ja neurologit neurokirurgien kanssa aivovaltimoiden tauteja. Jossain määrin tästä on seurannut, että näitä tauteja on käsitelty ja tutkittu jotenkin erillisinä toisistaan.

Löydös herättelee kysymystä: onko löydettävissä jokin yhteinen taustalla oleva prosessi tai prosesseja? Tiedetään, että suonen seinämän sisäinen tulehdus eli inflammaatio on merkittävä syntymekanismi aneurysman synnyssä. Mutta inflammaatioita on erilaisia ja eri tavalla liikkeellelähteviä. Esimerkiksi vatsa-aortassa taustalla on tyypillisesti valtimokovettumataudin eli ateroskleroosin tulehdus, joka heikentää verisuonen mekaanisia ominaisuuksia tuhoamalla tai muuttamalla sidekudoksen kimmoisia säierakenteita. Tällaista valtimokovettumaa taas löytyy harvoin rinta-aortan tai aivovaltimoiden aneurysmista. Voiko tulehduksellinen prosessi silti olla samanlainen vaikka ilmiasu on erilainen?

Tähän kysymykseen vastauksia löytääksemme lähdimme tutkimaan millä tavalla vatsa-aortan kalkkeutumisen, valtimokovettuman seurauksen, vaikeusaste liittyy aivovaltimoaneurysmiin. Tunnistimme potilaat, joilla oli kuvattu vatsa-aortta ja aivovaltimot radiologisin tutkimuksin ja etsimme verrokkipotilaat, joilla oli kuvattu aortta, muttei ollut aivovaltimoissa tautia. 462 potilasta ja 1258 verrokkia käytiin läpi potilasarkistoista. Kaikilta potilailta mitattiin vatsa-aortan kalkkisuutta lukuisista poikkileikkeistä, jotta saatiin kalkkisuuden vaikeusastetta kuvaava ACI arvo, aortic calcification index. Todettiin, että mitä vaikeammin kalkkeutunut aortta on, sitä todennäköisemmin potilaalta löytyy aivovaltimoaneurysma ja eritoten sellainen, joka on aiheuttanut lukinkalvonalaisen verenvuodon. Onko joissain tapauksissa siis aivovaltimoidenkin inflammaatio valtimokovettumataudin tyyppistä tai tulisiko aivovaltimoaneurysmapotilaita ainakin arvioida ateroskleroosiriskin vuoksi?

Tähän kysymykseen pyrimme saamaan vastauksia kudospankkinäytteitä hyödyntäen. Yhdessä kardiologian apulaisprofessori Tuomas Kiviniemen kanssa perustamamme CAREBANK -kudospankkiin on kerätty yli tuhannen sydänleikatun potilaan sydänleikkauksessa saatuja kudos- ja verinäytteitä ja potilaiden vointia on seurattu vuosia – tämä pankki on ainutlaatuisen kattava maailmanlaajuisestikin, mistä kertovat Harvardin yliopiston kanssa aloitetut yhteistyöprojektit. Näistä Kiviniemen rytmimhäiriöiden syntyä kartoittavat yhteistyöprojektit ovat jo kantaneet hedelmää useiden huomiota herättäneiden tutkimusraporttien muodossa. Potilaiden luovuttamia kudosnäytteitä tutkimalla voidaan kuvailla tulehdusprosessien ilmiasua, tulehdussolujen erilaistumista sekä tulehdusta välittävien ja muokkaavien molekyylien, sytokiinien, jakaumaa ja tyyppiä esimerkiksi valtimokovettumapotilaan sydämessä tai verisuonissa. Tavoitteena on löytää sellaiset varhaiset merkit, joilla voitaisiin tunnistaa aneurysman kehittymiselle alttiit potilaat sekä näillä sellaiset ilmiasut solutasolla ja biokemiallisissa prosesseissa jotka ennakoivat tai poissulkevat repeämän vaaraa. Tutkimustyö on käynnissä ryhmämme neurokirurgin lääketieteen tohtori Dan Laukan johdolla positroniemissiotomografiakuvauksen käyttämiseksi valtimon seinämän tulehduksen todentamiseksi potilailla, joilla on aivovaltimoaneurysma.

Turun yliopistossa ja Turun yliopistollisessa keskussairaalassa tehtävä sydän- ja verisuonisairauksien tutkimus on huippulaatua. Suuri selitys tälle on poikkeuksellisen tiivis poikkitieteellinen yhteistyö. On hyvin epätavallista kansainvälisesti, että käytännössä kaikki verisuonisairauksia hoitavat eri lääketieteen subspesialiteetit, kuvantamistutkijat, PET -tutkijat ja molekyylilääketieteen sekä hammaslääketieteen tutkijat tekisivät niin päivittäistä yhteistyötä kuin Turussa.

Tamperelaiset neurokirurgikollegat osoittivat joitakin vuosia sitten, että aivovaltimoiden aneurysmien seinämistä löytyy hammasperäisten mm. ientulehdusta aiheuttavien bakteerien jälkiä. Verisuonisairauksien tutkimuksen saralla ollaan jo vuosia kiinnitetty huomiota hammasterveyden ja erilaisten verenkiertoelimistön ongelmien yhteyteen. Krooninen suun tulehdustila eli huono hammasterveys vaikuttaa altistavan sydän- ja verisuonisairauksille ja lisäävän kuolemanvaaraa. Ajatellaan suun tulehduksen aloittavan tulehdustilan, joka sitten alkaa vaikuttaa verisuonten seinämiin esimerkiksi sydämen sepelvaltimoissa. Mahdollisesti samaan tapaan käynnistyy inflammaatio myös aortassa altistaen aneurysmalle.

Haasteena suun terveyden ja aneurysmasairauksien yhteyden tutkimukselle muualla maailmassa on tautien kehittymisen erittäin pitkä aikajänne, puhutaan vuosikymmeniä kestävästä jatkumosta. Suomen kansainvälisestikin huippulaatuiset terveydenhuollon rekisterit kattavat pitkältä ajalta koko kansaa. Tällaista luotettavaa seurantadataa ei ole saatavilla useimmissa maissa. Olemme käynnistäneet tutkimuskokonaisuuden yhdessä hammaslääketieteen tutkijoiden kanssa. Parhaillaan kerätään 1970 -luvulla kouluhammashuollossa käyneistä silloisista lapsista suun terveyden tietoja. Tarkoituksena on tunnistaa lapset, joilla on ollut jo kouluikäisenä ientulehdusta tai kariesta. Nyt 2020 -luvulla voimme rekistereistä selvittää onko olemassa jatkumo huonon suun terveyden ja verisuonisairauksien välillä. Jälleen kudospankkia hyödyntäen voimme vielä todentaa hammasperäisten bakteerien jälkiä sekä kuvailla tulehdusprosesseja valtimoiden seinämissä.

Melko ilmeistä on siis, että reittejä aneurysman synnylle on monia erilaisia, mutta vaikuttaisi olevan tiettyjä yhteisiä mekanismeja ja vaikka taudin ilmenemisasu olisi vaihteleva, näyttää siltä, että solutasolla, biokemiallisesti ja geneettisesti saattaakin kyseessä samoja sairauksia, jotka vain karkeasti paljain silmin tarkastellen ovat erilaisia.

Tutkimusryhmämme pitkän aikavälin tavoitteena olisi löytää luotettavampia päätöksentekotyökaluja aneurysmapotilaiden hoitoon, jolloin voitaisiin minimoida hoidosta aiheutuvat turhat kustannukset, tarpeeton huoli ja hoidosta onnistuneenakin koituvat potilaan toimintakykyä ja terveyttä rajoittavat jälkiseuraamukset. Samalla tunnistaen ja oikea-aikasesti hoitamalla välttäen repeämän katastrofi. Lopulta selvittämällä perinpohjaisesti aneurysman kehityksen alkuaskeleet olisi tavoitteena estää valtimon laajentuminen, mutta se tavoite vaatii vielä vuosien tai vuosikymmenien innokasta tutkimusta meiltä turkulaisilta valtimotutkijoilta.