Professoriluento | Anu Airaksinen

”Elämässä ei ole mitään pelättävää, vain ymmärrettävää. Nyt on aika ymmärtää enemmän, jotta voimme pelätä vähemmän.” Näin sanoi vapaasti suomennettuna Marie Skłodowska-Curie, puolalaissyntyinen fyysikko ja kemisti, joka teki uraauurtavaa tutkimusta radioaktiivisilla alkuaineilla, ja oli edelläkävijä radioaktiivisuuden lääketieteellisessä hyödyntämisessä.

Radioaktiivisuus on fysikaalinen ilmiö, jonka käyttöön on aina liittynyt ristiriitaisia tunteita, myös pelkoa. Radioaktiivinen säteily on hajutonta ja mautonta, mutta silti se vuorovaikuttaa voimakkaasti kohtaamansa materian kanssa. Tässä kohtaamisessa se luovuttaa energiaa ja voi singota elektroneita orbitaaleiltaan. Tähän vuorovaikutukseen perustuu myös radioaktiivisen säteilyn havaitsemiseen perustuvien menetelmien herkkyys – hyvin alhaiset pitoisuudet voidaan havaita ja kvantitoida. Oikein kohdennettuna radioaktiivisten ytimien hajotessa vapauttamaa energiaa voidaan hyödyntää, mutta hallitsemattomana, se voi aiheuttaa valtavaa tuhoa, pitkäaikaista ympäristön saastumista ja syöpää. Ilmiön ymmärtäminen ja sen hallitseminen onkin avain radionuklidien ja niiden tuottaman säteilyn turvalliseen hyödyntämiseen.

Positroniemissiotomografia on kuvantamismenetelmä, jota käytetään kliinisessä diagnostiikassa ja tutkimuksessa. Yleisesti menetelmästä käytetään lyhennettä PET, jota käytän myös esityksessäni. PET menetelmä perustuu radioaktiivisilla nuklideilla leimattujen lääkeaineiden jakautumisen ja kertymisen havaitsemiseen elimistössä. Menetelmässä käytetyt radionuklidit ovat positronisäteilijöitä, joilla tyypillisesti on lyhyt fysikaalinen puoliintumisaika. Se voi olla minuutteja tai muutamia tunteja. Nämä positronisäteilijät tuottavat hajotessaan positronin, elektronin antihiukkasen, joka sinkoutuu ulos ytimestä ja matkaa energiansa määräämän kantaman, kunnes annihiloituu. Annihilaatiossa positronin ja sen kohtaaman elektronin massat muuttuvat energiaksi, kahdeksi gamma-kvantiksi, joilla on sama 511 keV:n energia. Nämä gammakvantit sinkoutuvat vastakkaisiin suuntiinsa, antaen koordinaatit tapahtumalle, joka voidaan rekisteröidä potilaan ympärillä olevalla rengasmaisella PET kameralla. Eripuolilta kehoa rekisteröityjen hajoamisten avulla voidaan laskennallisesti muodostaa kolmiulotteinen tomografiakuva positronisäteilijöiden sijainnista elimistössä. Se minne nämä positronisäteilijät kertyvät, määräytyy positronisäteilijää kehossa kantavasta molekyylistä, radiolääkeaineesta.

Itse PET menetelmä keksittiin jo 50–luvulla Massachusetissa, Yhdysvalloissa, mutta vasta kamerateknologian kehityttyä 60- ja 70-lukujen aikana, siitä pikkuhiljaa alkoi kehittyä varteenotettava diagnostinen menetelmä. Menetelmä tuskin olisi kuitenkaan kehittynyt nykyasemaansa, ellei samanaikaisesti olisi tehty useita mullistavia radiokemian keksintöjä. Eräs tärkeimmistä oli solujen metabolisen aktiivisuuden tutkimiseen soveltuvan fluori-18 leimatun fluorideoksiglukoosin, FDG:n, keksiminen Brookhaven National Laboratoriossa Al Wolfin, David Christmanin ja Joanna Fowlerin toimesta vuonna 1975. Kun tätä löytöä seurasi vielä reilu kymmenen vuotta myöhemmin Jülichin ydintutkimuslaitoksen Kurt Hamacherin kehittämä huomattavasti tehokkaampi nukleofiilinen fluori-18 leimausmenetelmä, diagnostisen PET kuvantamisen voittokulku saattoi alkaa. Tähän liittyen on hyvä tuoda esille, että myös Turussa fluori-18 leimattua FDG:tä syntetisoitiin ja tutkittiin hyvin varhain, jo 80-luvun alussa. Kuluneina vuosikymmeninä PET menetelmästä on kehittynyt erittäin merkittävä diagnostinen menetelmä mm. syövän ja sydäntautien diagnostiikassa sekä keskushermoston kuvantamisessa.

Miksi radiokemialla ja radiokemian tutkimuksella on niin tärkeä merkitys kuvantamisessa? PET kuva voi kertoa vain sen, missä positronisäteilijät kehossa sijaitsevat. Siten radiolääkkeet ovat erittäin keskeisessä asemassa PET kuvantamisessa. Oikein kohdennettujen radiolääkkeiden avulla voimme saada ainutlaatuista molekyylitason tietoa kehon fysiologisista prosesseista sekä eri tautitilojen niissä aiheuttamista muutoksista.

Radiolääkemolekyylin ominaisuudet, kuten käytetty radionuklidi, sitoutumisen spesifisyys, metabolia ja molaarinen aktiivisuus, vaikuttavat merkittävästi PET menetelmän diagnostiseen laatuun sekä kuvauksen aikana potilaalle kertyneeseen säteilyannokseen. Sitoutumisen spesifisyys on edellytys sille, että voimme luottaa havaitun kertymän johtuvan juuri diagnostisesti merkittävään kohdeproteiiniin sitoutumisesta. Radiolääkemolekyylin korkea lipofiilisyys, ja siitä seuraava epäspesifinen sitoutuminen solukalvoihin voi peittää alleen kohdeproteiiniin sitoutuneesta radiolääkkeestä tulevan signaalin. Joskus radiolääkkeen radioaktiiviset metaboliatuotteet voivat aiheuttaa epäspesifistä kertymää, joka häiritsee tulosten analyysiä, voi vaikeuttaa diagnoosin tekemistä ja aiheuttaa turhaa säteilyannosta. Nämä kaikki ovat itse molekyylin rakenteesta ja radionuklidin asemasta johtuvia ominaisuuksia, joihin voidaan vaikuttaa radiokemian keinoin, radiolääkeainemolekyylin rakennetta optimoimalla.

Molaarinen aktiivisuus sen sijaan on itse radionuklidista, sen tuotantomenetelmästä sekä radiolääkkeen synteesimenetelmästä riippuva ominaisuus, johon voidaan vaikuttaa itse valmistusprosessia optimoimalla. Radiolääkkeen molaarisella aktiivisuudella on merkittävä vaikutus PET menetelmän herkkyyteen havaita kohdeproteiineja, erityisesti jos niiden konsentraatio kudoksessa on hyvin pieni. Radiolääkkeet, joilla on hyvin alainen molaarinen aktiivisuus, sisältävät huomattavan määrään stabiililla isotoopilla leimattua yhdistettä. Tämä kilpailee kohdeproteiiniin sitoutumisessa radiolääkkeen kanssa, vähentäen kohteeseen kertyvän radiolääkkeen määrää ja siten havaitun signaalin intensiteettiä.

PET radiolääkkeiden tuotannossa on yksi merkittävä erityispiirre, joka erottaa sen muusta lääketuotannosta. Radiolääkkeet häviävät. Häviäminen tapahtuu käytetyn radionuklidin puoliintumisajan määräämässä ajassa. Radiolääkkeitä ei voi valmistaa varastoon, vaan ne on tuotettava silloin, kun niitä kuvantamisessa tarvitaan. Siksi käytettyjen menetelmien tulee olla erityisen toistettavia, mahdollisimman vähän työllistäviä ja turvallisia. Radiolääkkeet tulee pystyä valmistamaan automatisoidusti ja nopeasti, käyttäen kliiniseen lääketuotantoon soveltuvia materiaaleja ja menetelmiä. Se kuinka monta erilaista diagnostista menetelmää kukin PET keskus pystyy potilaille tarjoamaan, riippuu pitkälti siitä, kuinka montaa kliinistä radiolääketuotantoa keskus pystyy ylläpitämään. Uusien, ketterämpien radiolääketuotantomenetelmien kehittäminen onkin yksi tärkeistä tutkimuskohteistani.

Miltä radiokemian tulevaisuus sitten näyttää? PET kuvantamisen voitokas historia, on pitkälti perustunut radioleimattujen kohdeproteiiniinsa sitoutuviin pienmolekyyleihin. Nämä molekyylit sitoutuvat esim. välittäjäaineiden reseptoreihin, muihin solukalvon proteiineihin tai toimivat entsyymien substraatteina. Näin saatua tietoa on voitu hyödyntää tautien diagnostiikassa sekä lääketutkimuksessa, kehitettäessä uusia lääkkeitä uusiin vaikutuskohteisiin. 2000-luvulla PET kuvantamisesta onkin kehittynyt merkittävä lääketutkimuksen menetelmä, joka mahdollistaa uusien lääkekandidaattien varhaiset kliiniset tutkimukset hyödyntäen PET kuvantamisen ainutlaatuista herkkyyttä verrattuna muihin ei-kajoaviin kuvantamismenetelmiin. Samalla uusia diagnostiikkaan soveltuvia lääkekohteita löytyy jatkuvasti.

Viime vuosina lääkekehityksessä ja hoitomuodoissa on voitu havaita merkittävä uusi kehityssuunta. Biologisten lääkeaineiden ja niihin perustuvien terapioiden osuus on kasvanut. Näitä ovat mm. yksilöllistetyt immunologiset hoidot ja soluterapiat. Uusia diagnostisia menetelmiä tarvitaan näiden uusien hoitomuotojen arvioinnissa sekä hoidon seurannassa. Haasteena näissä hoitomuodoissa on, että ne perustuvat usein vasta-aineisiin ja muihin suuri kokoisiin rakenteisiin, jotka kertyvät kohteeseensa hitaasti, joskus jopa viikkojen aikana. Näiden jäljittämiseen lyhytikäiset positronisäteilijät soveltuvat nykymenetelmin heikommin. Yksi tärkeä tutkimusaiheeni onkin kehittää menetelmiä, jotka mahdollistavat lyhytikäisten positronisäteilijöiden ja PET kuvantamisen hyödyntämisen myös näiden uusien hoitomuotojen arvioinnissa.

Radiokemian tutkimuksella on ollut huomattava rooli PET menetelmän kehittymisessä merkittäväksi diagnostiseksi menetelmäksi. On ratkaisevan tärkeään ymmärtää, kuinka radiolääkkeiden rakenteen avulla voidaan hallita niiden käyttäytymistä elimistössä, ja kuinka optimoimalla radiolääkkeen rakennetta ja valmistusprosessia voidaan vaikuttaa PET kuvan diagnostiseen laatuun ja kuvauksesta potilaalle aiheutuneeseen säteilyannokseen.  Uusia radiokemian menetelmiä tarvitaan, jotta voimme vastata myös tulevaisuuden diagnostisiin haasteisiin.