Virus kiinnittyy soluun monin tavoin – uusi tieto auttaa infektioiden ehkäisyssä (Väitös: FM Pirjo Merilahti, 12.5.2017, virusoppi)

​Turun yliopiston tiedote 5.5.2017

Pikornavirukset ovat hyvin pieniä viruksia ja ne ovat yleisimpiä ihmisen taudinaiheuttajia. Pikornaviruksiin kuuluu yli 270 ihmisen taudinaiheuttajaa, muun muassa entero-, parecho- ja rinovirukset sekä maailmanlaajuisesti suurta tuhoa aiheuttanut poliovirus.

Enteroviruksiin kuuluvat coxsackievirukset aiheuttavat muun muassa aseptista aivokalvontulehdusta ja sydänlihastulehdusta, kun taas parechovirukset on yhdistetty erityisesti keskushermoston tulehduksiin aiheuttaen jopa pysyviä ongelmia motorisessa kehityksessä.

– Nämä virukset aiheuttavat tauteja etenkin vastasyntyneille ja pienille lapsille. Pikornavirusten yleisyydestä ja niiden aiheuttamien tautien vakavuuksista huolimatta vain muutamille pikornavirustyypeille on olemassa rokote. Entero- ja parechoviruksille ei ole saatavilla lainkaan lääkehoitoa, Pirjo Merilahti kertoo.

Merilahti tutki väitöstutkimuksessaan, miten coxsackievirus A9 (CV-A9) ja ihmisen parechovirus 1 (HPeV-1) pääsevät solun sisään aiheuttamaan infektion. Enterovirukset ovat suurimmalle osalle tuttuja, mutta parechovirukset ovat tuntemattomampia ja niiden kliinistä merkitystä on aliarvioitu.

– Kun opitaan paremmin ymmärtämään virusinfektion mekanismeja, viruslääkekehitys voidaan kohdistaa oikeaan paikkaan. Tehokkainta on tietenkin kohdentaa lääkekehitys viruksen elinkierron ensimmäiseen vaiheeseen, eli siihen hetkeen, kun virus kohtaa solun ensimmäistä kertaa, Merilahti sanoo.

Viruksilla on useita eri mekanismeja kiinnittyä solun pintaan

Väitöstutkimuksessa osoitetaan, että sekä CV-A9 että HPeV-1 tarttuvat ensimmäisenä solun saavutettuaan heparaanisulfaatti-nimiseen sokeriketjuun, mitä solujen pinnalla esiintyy runsaasti. Heparaanisulfaatti toimii ikään kuin liimana solun pinnalla. Viruksen kiinnityttyä solun pintaan heparaanisulfaatin avulla, se jatkaa etenemistään kohti omaa ensisijaista reseptoriaan, kiinnittymismolekyyliä, minkä avulla virus pääsee solun sisään.

– CV-A9:llä ja HPeV-1:llä molemmilla on pinnallaan niin sanottu RGD-alue, eli arginiini-glysiini-asparagiinihappo -aminohapoista koostuva alue, minkä tiedetään sitoutuvan integriineihin. Integriinit ovat solun tarttumisreseptoreita, jotka läpäisevät solukalvon ja jotka osallistuvat moniin solun tärkeisiin tehtäviin. Useiden virusten on todettu kiinnittyvän integriineihin ja kulkeutuvan niiden avulla solun sisään, Merilahti selventää.

Väitöstutkimuksessa kuitenkin todetaan, että CV-A9 ei välttämättä tarvitse RGD-aluetta – eikä siten integriinejä – päästäkseen solujen sisään. Sen sijaan CV-A9 sitoutuu kahteen muuhun solun pintaproteiiniin, HSPA5- ja b2-mikroglobuliini -nimisiin reseptoreihin.

– HPeV-1 sitoutuu lähes kaikissa soluissa esiintyvään b1-integriiniin, mikä saattaa osaltaan selittää sen, miksi parechovirusinfektiot ovat niin yleisiä. Tutkimusten mukaan lähes kaikki lapset ovat infektoituneet parechoviruksella ensimmäisten kahden elinvuoden aikana. Parechovirusta kuitenkin tunnistetaan hyvin harvoin kliinisistä näytteistä, johtuen osin siitä, että diagnostiset menetelmät on vasta äskettäin otettu käyttöön, ja toisaalta siitä, että virus tunnetaan lääkäripiireissä huonosti. Onkin mahdollista, että viruksen tärkeyttä kliinisissä infektioissa on aliarvioitu, Merilahti kertoo.

Tutkimus mahdollistaa uusien viruslääkkeiden kehittämisen

Väitöstutkimuksessa löydettiin useita solupinnan reseptoreita, joihin CV-A9 ja HPeV-1 sitoutuvat. Sekä CV-A9 että HPeV-1 tarttuvat heparaanisulfaattiin, minkä toimintaa voidaan estää lääkeaineilla, jotka ovat jo kliinisessä käytössä.

– Tutkimuksessani todettiin, että hepariini, jota käytetään lääketieteessä veren hyytymistä estävänä lääkkeenä, estää molempien virusten toiminnan. Samoin protamiini, jota käytetään muun muassa lisäaineena pitkävaikutteisissa insuliinivalmisteissa, estää tehokkaasti näiden virusten tarttumisen solun pintaan. Näiden lääkeaineiden tehokkuutta virusinfektiossa voisi helposti testata, koska ne ovat tutkitusti turvallisia, toteaa Merilahti.

Heparaanisulfaattiin liittyvien lääkeaineiden lisäksi integriinien toimintaa estäviä molekyylejä, kuten vasta-aineita, on jatkuvasti kehitteillä. Integriinit ovat kuuma tutkimusaihe muun muassa syöpäbiologiassa ja on mahdollista, että estämällä näitä vuorovaikutuksia esimerkiksi vasta-aineilla saatetaan tulevaisuudessa estää myös virusinfektio. Myös muita virusreseptoreita, kuten CV-A9:n reseptori HSPA5, vastaan on jo olemassa lääkkeitä, joita saatetaan hyödyntää virusterapiassa.

– Tutkimukseeni liittyy myös parechovirusdiagnostiikan kehittäminen, mikä on esimerkiksi Turussa jo käytössä. Olisi tärkeää tunnistaa nämä taudinaiheuttajat mahdollisimman aikaisessa vaiheessa virusinfektiota, jotta esimerkiksi hyödyttömiltä antibioottikuureilta vältyttäisiin, sillä antibiootit eivät auta virusten aiheuttamiin tauteihin. Toivottavasti jossain vaiheessa saadaan myös tehokas lääkehoito näihin pienten lasten vakaviin virustauteihin, Merilahti summaa.

***

FM Pirjo Merilahti esittää väitöskirjansa Cell surface interactions of coxsackievirus A9 and human parechovirus 1 (Coxsackievirus A9:n ja ihmisen parechovirus 1:n reseptorivuorovaikutukset) julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 12.5.2017 klo 12 (Turun yliopisto, ICT-talo, Lambda-luentosali, Joukahaisenkatu 3-5, Turku).

Vastaväittäjänä toimii dosentti Maija Vihinen-Ranta (Jyväskylän yliopisto) ja kustoksena professori Ilkka Julkunen (Turun yliopisto). Tilaisuus on suomenkielinen.

FM Pirjo Merilahti (os. Tissari) on syntynyt vuonna 1986 ja kirjoittanut ylioppilaaksi Forssan yhteislyseossa vuonna 2005. Korkeakoulututkintonsa (FM) Merilahti suoritti Turun yliopistossa vuonna 2011. Väitöksen alana on virusoppi. Merilahti työskentelee tohtorikoulutettavana Turun yliopistossa molekyylilääketieteen tohtoriohjelmassa (TuDMM).

Väittelijän yhteystiedot: p. 0405640762, pirjo.merilahti(a)utu.fi

Väittelijän kuva: https://apps.utu.fi/media/vaittelijat/merilahti_pirjo.jpg

Väitöskirja on julkaistu sähköisenä: http://www.doria.fi/handle/10024/134472