Uusia menetelmiä yhdistekirjastojen valmistamiseksi lääkekehityksen tarpeisiin (Väitös FM Tuomas Karskela, 15.11.2013)
Lääkekehityksessä käytetään laajoja yhdistekirjastoja biologisesti aktiivisten aineiden etsinnässä. FM Tuomas Karskelan väitöskirjatyössä kehitettiin menetelmiä uusien yhdistekirjastojen valmistamiseksi polystyreenihartsin pinnalla. Kehitetyillä menetelmillä valmistettiin puriinijohdoksista koostuvia esimerkkikirjastoja sekä syklisiä peptidejä.
Turun yliopiston tiedote 8.11.2013
Väitöstyössä valmistettiin selektiivisesti muokattavissa oleva haaroitusmolekyyli, jota käytettiin kahdesti syklisoituneiden peptidien valmistamiseen. Syklisointi lisää peptidien rakenteeseen jäykkyyttä, jolla voidaan muun muassa vaikuttaa peptidin biologiseen aktiivisuuteen, lisätä solukalvon läpäisykykyä ja parantaa pysyvyyttä elimistössä.
Lisäksi kehitettiin menetelmät, joilla pystytään syntetisoimaan polystyreenihartsin pinnalla yhteistä 7-formyylietenoadeniiniydinrakennetta käyttäen yhdistekirjastoja. Menetelmien toimivuus todistettiin valmistamalla ja analysoimalla pienet esimerkkikirjastot etenoadeniineja ja bi-imidatsoleja. Kehitetty menetelmä sovitettiin soveltumaan myös liuossyntetiikkaan.
Tutkimus voi tarjota uusia lääkeaine-ehdokkaita
Kiintokantajakemialla tarkoitetaan kiinteän kantajan, kuten polystyreenihartsin, päällä tapahtuvaa kemiallisten yhdisteiden valmistamista. Menetelmää käytetään useista samankaltaisista rakenneyksiköistä koostuvien molekyylien eli oligo- tai polymeeristen yhdisteiden valmistuksessa. Tällaisia yhdisteitä ovat esimerkiksi aminohapoista koostuvat peptidit ja proteiinit sekä nukleiinihapoista koostuvat DNA ja RNA.
Kiintokantajakemia on ollut suosittu myös yhdistekirjastojen valmistamisessa. Puriini on yleisin typpeä sisältävä heterosyklinen yhdiste luonnossa. Sen lisäksi, että se on DNAn ja RNAn rakenneosa, on sen johdoksilla erittäin laaja kirjo muita biologisia tehtäviä.
Puriininukleosideja tai -nukleotideja sitovat muun muassa proteiinikinaasit sekä G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin kuuluvat adenosiinireseptorit. Proteiinikinaasit vastaavat merkittävältä osin solunsisäisestä viestinnästä, kun taas G-proteiinikytkentäiset reseptorit välittävät signaaleja solun ulkopuolelta sen sisälle.
Signaalinvälitysketjuun osallistumisen vuoksi kyseiset proteiinit ovat erityisen houkuttelevia kohteita lääkeainetutkimukselle. Proteiinien puriinia sitovat rakenteet ovat usein hyvin samankaltaisia, mikä tekee näihin kohteisiin suunnattujen selektiivisten lääkkeiden suunnittelusta haasteellista.
Alustavan laskennallisen seulonnan perusteella väitöskirjatyössä kehitetyillä menetelmillä valmistetut yhdisteet voivat tarjota uusia lääkeaine-ehdokkaita.
***
Perjantaina 15. marraskuuta 2013 kello 12 esitetään Turun yliopistossa (Arcanum, auditorio Arc1, Arcanuminkuja 4) julkisesti tarkastettavaksi filosofian maisteri Tuomas Karskelan väitöskirja ”Solid-Phase Organic Synthesis: Bicyclic Peptides and Purine-Derived Small Molecules” (Kiinteän kantajan käyttö bisyklisten peptidien ja pienimolekyylisten puriinijohdosten valmistuksessa). Virallisena vastaväittäjänä toimii professori Oliver Seitz Humboldt-yliopistosta Berliinistä ja kustoksena professori Harri Lönnberg.
FM Tuomas Karskela on syntynyt 1970 Turussa ja kirjoittanut ylioppilaaksi Turun Luostarivuoren lukiosta 1989. Filosofian maisteriksi Karskela valmistui Turun yliopistosta. Karskela on Turun yliopiston tohtorikoulutettava. Väitös kuuluu kemian alaan.