Suomalaiseen tautiperintöön kuuluva aineenvaihduntatauti LPI luultua vahvemmin yhteydessä immuunipuolustukseen (Väitös FM Maaria Tringham, 27.11.2015, lääketieteellinen genetiikka)

Maaria Tringhamin Turun yliopistossa tekemä väitöstutkimus selvitti suomalaiseen tautiperintöön kuuluvan perinnöllisen aminohappoaineenvaihduntataudin, lysinuurisen proteiini-intoleranssin (LPI), geneettistä taustaa potilaiden geeniekspressioanalyysin avulla.

LPI:n aiheuttaa geenivirhe positiivisesti varautuneiden aminohappojen solukalvokuljettimessa. Tämä saa aikaan sen, että muun muassa lysiini ja arginiini eivät imeydy ravinnosta elimistöön eikä niitä kerätä takaisin munuaisissa vaan ne huuhtoutuvat virtsan mukana pois. Arginiinia tarvitaan muun muassa elimistölle ylimääräistä typpeä poistavan ureasyklin toimintaan. Typpeä saadaan erityisesti proteiineista, ja LPI-potilaat sietävätkin huonosti runsasproteiinista ravintoa. Lysiini puolestaan on yksi elimistölle välttämättömistä aminohapoista ja sen puute vaikuttaa esimerkiksi kasvuun. Taudinkuvaan saattavat joillakin potilailla kuulua myös hengenvaaralliset munuais- ja keuhkokomplikaatiot.

– Kaikilla suomalaisilla LPI-potilailla on sama tautimutaatio, joten voisi olettaa, että heidän oireensakin olisivat yhdenmukaisia. Potilaiden oireet vaihtelevat kuitenkin laajasti jopa tautia sairastavien sisarusten välillä. Olikin loogista päätellä, että taudinkuvaan vaikuttaa tautimutaation lisäksi vielä muitakin taustatekijöitä, Tringham kertoo.

Geenien toiminnan suhteellisia eroja tutkiva mikrosirututkimus paljastikin LPI-geenin (SLC7A7) lisäksi lähes 1000 muuta geeniä, jotka toimivat LPI:tä sairastavilla eri tavoin kuin muilla, kun rajana käytettiin noin 1,5-kertaista eroa.

 

– Muuttuneiden geenien toiminnot liittyvät muun muassa tulehdusvasteeseen ja muihin immuunipuolustustoimintoihin, mikä viittaa siihen, että LPI on aikaisempaa luultua vahvemmin yhteydessä immuunipuolustukseen, Tringham toteaa.

– Tavallisimmin proteiineja ja niiden välistä vuorovaikutusta tutkitaan vasta-aineisiin perustuvia tekniikoita käyttäen. Koska ihmisen y+LAT1-proteiinille ei ollut toimivaa vasta-ainetta, piti käyttää toisenlaista taktiikkaa. Osoitin tutkimuksellani, että FRET-teknologia soveltuu mainiosti tämän aminohappokuljettimen muodostumisen tutkimiseen, Tringham kertoo.

 

y+LAT1/4F2hc-kuljettimen toiminta tunnetaan varsin hyvin, mutta kuljettimen rakenne on ollut hämärän peitossa. Väitöskirjatutkimus osoitti kuljettimen todennäköisesti muodostuvan vähintään kahden y+LAT1/4F2hc-parin yhteenliittymänä eli tetrameerinä.

 

Aminohappokuljettimen rakenteellisissa tutkimuksissa selvisi myös, etteivät y+LAT1-proteiinin mutaatiot vaikuta sen yhdistymiseen kumppaninsa 4F2hc:n kanssa: y+LAT1/4F2hc-kuljetinkompleksi muodostuu y+LAT1:n mutaatioista huolimatta.

 

– Tällä saattaa olla radikaaleja vaikutuksia solun hyvinvointiin, sillä 4F2hc on keskeinen toimija useissa solun normaaleissa toiminnoissa, kuten solun jakautumisessa. Tietynlaiset y+LAT1:n mutaatiot aiheuttavat nimittäin sen, että virheellistä proteiinia ei kuljetetakaan normaaliin tapaan solun pinnalle vaan se jää sytoplasmaan. Jos tällaiset virheelliset y+LAT1-proteiinit ovat yhdistyneitä 4F2hc:n kanssa, saattaa solukalvolle näin syntyä 4F2hc:n vaje. Tämä hankaloittaa toimintoja, joihin 4F2hc:n tulisi solun pinnalla osallistua, kertoo Tringham.

 

***

 

Perjantaina 27. marraskuuta 2015 kello 12.00 esitetään Turun yliopistossa (Educarium, Edu1-luentosali, Assistentinkatu 5, Turku) julkisesti tarkastettavaksi filosofian maisteri Maaria Tringhamin väitöskirja The effects of mutated cationic amino acid transporter y+LAT1 at the cellular and systemic level. Virallisena vastaväittäjänä toimii dosentti Minna Männikkö Oulun yliopistosta ja kustoksena professori Johanna Schleutker Turun yliopistosta.

 

FM Maaria Tringham (os. Kleemola) on syntynyt vuonna 1974 ja kirjoittanut ylioppilaaksi 1993 Euran lukiosta. Filosofian maisteriksi Tringham valmistui 2003 Turun yliopistosta. Väitös kuuluu lääketieteellisen genetiikan alaan.