Harvinaisen LPI-taudin virusinfektioalttiuden taustalla synnynnäisen immuniteetin toimintahäiriö (Väitös: FM Johanna Kurko, 4.3.2016, lääketieteellinen genetiikka)
Harvinaisen aineenvaihduntasairauden lysinuurisen proteiini-intoleranssin (LPI) taustalta löydettiin häiriöitä synnynnäisessä immuniteetissä ja laajoja aineenvaihdunnan muutoksia. Nämä voivat selittää LPI:n vakavimpien komplikaatioiden kuten vaikeiden infektioiden ja kroonisen munuaistaudin syntyä.
Turun yliopiston tiedote 26.2.2016
FM Johanna Kurko selvitti Turun yliopistossa tekemässä väitöstutkimuksessaan perinnöllisen lysinuurisen proteiini-intoleranssin (LPI) molekyylitason muutoksia tutkimalla geenien, aineenvaihduntatuotteiden ja immuunipuolustuksen välittäjäaineiden ilmentymistä potilailla.
LPI on harvinainen ja peittyvästi periytyvä suomalaisen tautiperinnön sairaus, joka johtuu mutaatiosta SLC7A7-geenissä. Geenivirhe aiheuttaa positiivisesti varautuneiden aminohappojen, lysiinin, arginiinin ja ornitiinin, kuljetushäiriön ohutsuolessa sekä munuaistiehyissä. Kyseisten aminohappojen määrä LPI:ssä on huomattavasti vähentynyt plasman normaalitasosta. Arginiinin ja ornitiinin puutoksen takia veren ammoniakkipitoisuus nousee potilailla vaarallisen korkealle proteiinipitoisten aterioiden jälkeen. Tämän seurauksena potilaiden on rajoitettava proteiinien syömistä, mikä puolestaan aiheuttaa kasvuhäiriöitä ja heikentää luuston ja lihasten rakennetta.
– Taudin peruslöydösten lisäksi monille potilaille kehittyy vaikeita virus- ja bakteeri-infektioita, hyperlipidemia sekä hengenvaarallisia munuais- ja keuhkokomplikaatioita, joiden taustalla olevia tekijöitä ei ole vielä saatu selville, Kurko valottaa.
Aminohappojen kuljetushäiriö lisää tulehdusta ja heikentää virusvastetta
Kurko tutki väitöskirjassaan synnynnäisen immuniteetin vasteita LPI-potilaiden makrofageissa, joissa positiivisesti varautuneiden aminohappojen kuljetus on häiriintynyt munuaisen ja ohutsuolen epiteelisolujen lailla. Makrofageja altistettiin virus- ja bakteerirakenteille, jotka aktivoivat solunsisäisen signaalivälitysketjun ja saavat aikaan tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumisen solusta.
– Tutkimus paljasti, että bakteeristimulaatiot aiheuttavat liiallisen tulehdusvasteen potilailla. Myös tulehdusta ylläpitäviä kemokiineja havaittiin ylimäärin potilaiden plasmanäytteissä. Tulehdusreaktio on välttämätön patogeenien tuhoamiseksi, mutta pitkittyneenä se voi aiheuttaa kudoksissa vahinkoa, selvittää Kurko.
– Mielenkiintoista oli se, että virusaltistuksen aikaansaama vaste on heikentynyt LPI-makrofageissa, mikä voi selittää vaikeiden virusinfektioiden, erityisesti henkeä uhkaavan vesirokon esiintymisen potilailla, Kurko toteaa.
LPI:n taustalla laajat aineenvaihdunnan muutokset
Väitöstutkimuksessa tehtiin myös koko genomin kattava geeniekspressiotutkimus sekä laaja metaboliittien eli aineenvaihduntatuotteiden selvitys. Ne paljastivat, että potilailla on maksan ja munuaisen toimintaan liittyvien geenien ilmenemismuutoksia sekä huomattavia muutoksia useiden rasva-aineiden plasmapitoisuuksissa.
– Näin laaja-alaiset muutokset rasva-aineenvaihdunnassa ja maksan toimintaan liittyvien geenien ilmenemisessä viittaavat rasvamaksaan, jota ei LPI:ssä ole yleisemmin tutkittu. Lisäksi havaittiin, että potilailla on käytännössä kaikkien välttämättömien aminohappojen puutostila, jota keho näyttää yrittävän kompensoida tuottamalla ei-välttämättömiä aminohappoja ylimäärin, Kurko sanoo.
Plasmanäytteistä löydettiin myös metaboliitteja, joiden havaittiin olevan koholla ainoastaan munuaistautia sairastavilla LPI-potilailla.
– Tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää LPI:n hoitomenetelmien kehittämisessä, minkä lisäksi löydettyjä plasman merkkiaineita voidaan mahdollisesti hyödyntää myös yleisemmin munuaistaudin diagnosoinnissa, kertoo Kurko.
**
Filosofian maisteri Johanna Kurko esittää väitöskirjansa Molecular patterns behind immunological and metabolic alterations in lysinuric protein intolerance julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 4.3.2016 klo 12.00 (Turun yliopisto, PharmaCity, Pha1 -auditorio, Itäinen Pitkäkatu 4, Turku).
Vastaväittäjänä toimii dosentti Päivi Saavalainen (Helsingin yliopisto) ja kustoksena professori Johanna Schleutker. Tilaisuus on suomenkielinen.
FM Johanna Kurko on syntynyt vuonna 1981 ja kirjoittanut ylioppilaaksi 2000 Harjavallan lukiossa. Korkeakoulututkintonsa (FM) Kurko suoritti Turun yliopistossa 2005. Väitöksen alana on lääketieteellinen genetiikka.