Maaperäbakteerien entsyymeillä uudentyyppisiä luonnonyhdisteitä
Akatemiatutkija Mikko Metsä-Ketelän johtaman tutkimuksen tulokset auttavat suunnittelemaan kestävämpiä sokeroituja yhdisteitä lääkekehityksessä.
Kuvassa streptomyces-kasvustoa (vasemmalla ylhäällä), projektissa tutkittu Streptomyces-laji maljalla sekä C-ribosylaatiota katalysoivan AlnA-entsyymin kiteitä mikroskoopissa. Viimeisessä kuvassa näkyy osa AlnA-entsyymin kiderakenteesta. Kuvassa erottuu aktiivisen keskuksen metalli-ioni ja aminohappotähteet, jotka sitovat avoketjuista fosforyloitua sokeria.
Streptomyces-suvun maaperäbakteerit tunnetaan erityisesti tärkeinä antibioottien tuottajina. Lisäksi streptomykeettien sekundääriaineenvaihdunnan tuotteita hyödynnetään myös syöpälääkkeinä, immunosupressiiveina ja loislääkkeinä.
Monet näistä lääkeaineina käytettävistä yhdisteistä ovat sokeroituja: sokeriosan on useissa tapauksissa osoitettu olevan tärkeä yhdisteen aktiivisuudelle.
FT Terhi Ojan väitöskirjaan liittyneessä tutkimusprojektissa tunnistettiin sokeria muistuttavan dioksaaniosan biosynteesitie, jonka entsyymit muodostavat riboosisokerista ainutlaatuisia dioksolaani- ja dioksaaniosia.
Biosynteesitien alkuvaiheessa riboosisokeri liitetään yhdisterunkoon epätyypillisesti hiili-hiili-sidoksella. Seuraavaa vaihetta katalysoiva entsyymi on proteiiniperheensä ensimmäinen funktioltaan tunnettu entsyymi, joka hyödyntää happea erikoisessa dioksolaania tuottavassa konversioreaktiossa.
Hiili-hiili-sidokset pitävät sokeriosan kiinni yhdisterungossa
Tutkimusprojekti osoitti C-ribosylaatiosta vastuussa olevien entsyymien tarkan roolin biosynteesitiellä. Niiden toimintaa tutkittiin tarkemmin rakennebiologian avulla. Molempien entsyymien korkean resoluution rakenteita hyödyntämällä selvitettiin todennäköinen mekanistinen malli C-ribosylaatiolle.
Hiili-hiili-sidoksilla kiinnittyneet sokeriosat pysyvät yhdisterungossa kiinni huomattavasti paremmin kuin tavallisemmilla hiili-happi- tai hiili-typpi-sidoksilla kiinnittyneet sokerit. Näin ollen tutkimusprojektissa tunnistettujen entsyymien toiminnan tunteminen mahdollistaa kestävämpien sokeroitujen yhdisteiden suunnittelun esimerkiksi lääkekehitystarkoituksiin.
Biokemian ja elintarvikekemian laitoksen ABE (Antibioottien Biosynteettiset Entsyymit) -ryhmä on erikoistunut streptomykeettien sekundääriaineenvaihdunnan reaktioiden tutkimiseen, ja erityisesti reaktioista vastuussa olevien entsyymien rakenteen ja toiminnan selvittämiseen. Artikkelien kirjoittajista Terhi Oja, Laila Niiranen, Jarmo Niemi, Pekka Mäntsälä ja Mikko Metsä-Ketelä kuuluvat ABE-tutkimusryhmään.
Akatemiatutkja Mikko Metsä-Ketelän johtaman tutkimusprojektin tulokset on julkaistu arvostetussa Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) -lehdessä jo toisen kerran vuoden sisällä. Artikkelit löytyvät huhtikuun 2012 ja tammikuun 2013 numeroista otsikoilla “Biosynthetic pathway toward carbohydrate-like moieties of alnumycins contains unusual steps for C-C bond formation and cleavage” ja “Structural basis for C-ribosylation in the alnumycin A biosynthetic pathway”. Biokemian oppiaineen tutkimusryhmät ovat näyttävästi esillä tammikuun numerossa, jossa julkaistiin myös pyrofosfataaseja tutkivan ryhmän tulokset.
HA