Antibiootti suistaa bakteerin geenilukukoneiston raiteiltaan
Biokemian tutkijat pystyivät selvittämään eliöiden geenilukukoneiston ytimeen kuuluvan RNA-polymeraasin liikkeet ennennäkemättömän tarkasti. Turun yliopistossa tehty perustutkimus saattaa osoittautua merkittäväksi palaseksi maailmanlaajuisessa tutkimustyössä, jossa pyritään löytämään ratkaisuja taistelussa antibiooteille resistenttejä bakteereja vastaan. Tutkimus julkaistiin arvostetussa Nature Communications -tiedelehdessä.
Taiteilijan näkemys turkulaistutkijoiden selvittämästä CBR-antibiootin toimintamekanismista. CBR-antibiootti on piirretty kuvaan hammasrattaaksi. CBR:n teho perustuu sen kykyyn estää geeniluennan kontrollisignaalien välittyminen RNA-polymeraasiin, violeteilta alueilta oranssiin kierteeseen.
Antibiootit parantavat vuosittain miljoonat ihmiset bakteerien aiheuttamilta tulehdussairauksilta. Antibioottien teho perustuu niiden kykyyn estää jokin bakteerille elintärkeä toiminto, esimerkiksi soluseinän rakentaminen tai geeniluenta. Antibioottien laajamittainen käyttö on toisaalta johtanut tilanteeseen, jossa yhä useammat taudinaiheuttajat kehittyvät vastustuskykyisiksi lääkekäytössä oleville antibiooteille. Uusia antibiootteja kehittelevät tutkijat käyvätkin jatkuvaa kilpajuoksua bakteerien evoluutiota vastaan.
Perintöaines, DNA, sisältää sukupolvelta toiselle siirtyvän geneettisen informaation, joka toimii solujen rakennus- ja toimintaohjeena. Tämän informaation hyödyntäminen eli geenien ilmeneminen oikeassa paikassa oikeaan aikaan on solulle ja eliölle kohtalonkysymys. Prosessissa ratkaiseva rooli on rakenteellisesti monimutkaisella proteiinimolekyylillä, RNA-polymeraasilla. RNA-polymeraasi muodostaa eliöiden geenilukukoneiston ytimen, sillä se kääntää geenien ilmenemisen ensimmäisessä vaiheessa DNA:n sisältämän informaation solulle käyttökelpoiseen muotoon.
Määrätietoinen työ biofysikaalisten työkalujen selvittämiseksi tuotti tulosta
Geenilukutehtävässään RNA-polymeraasi liikkuu normaalisti tarkasti säädellysti pitkin DNA:ta. Akatemiatutkija Georgiy Belogurovin johtama tutkimusryhmä havaitsi yhdessä Yhdysvalloissa työskentelevien yhteistyökumppaneidensa kanssa, että CBR-luokan antibiootit häiritsevät bakteerien RNA-polymeraasien liikkeen kontrollointia.
Selvittäessään ilmiötä hyvin yksityiskohtaisesti biokemistit löysivät RNA-polymeraasista onkalon, jonka kautta RNA-polymeraasin liikettä kontrolloivat signaalit välittyvät. Kolmiulotteisen mallintamisen avulla tutkijat päättelivät, että CBR-antibiootit tunkeutuvat tähän onkaloon, estävät kontrollisignaalin etenemisen ja siten suistavat koko geeniluentakoneiston raiteiltaan. Geeniluennan häiriintyminen johtaa bakteerien kuolemaan.
CBR-antibioottien toimintamekanismin selvittäminen oli mahdollista, koska Turun yliopiston biokemian laitoksella työskentelevä Belogurov on yhdessä yliopisto-opettaja Anssi Malisen ja tohtorikoulutettava Matti Turtolan kanssa määrätietoisesti kehittänyt biofysikaalisia työkaluja RNA-polymeraasin tutkimiseksi. Näitä uusia menetelmiä hyödyntäen tutkijat pystyivät määrittämään CBR-antibioottien vaikutuksen RNA-polymeraasin liikkeeseen sekunnin tuhannesosien ja millimetrin miljoonasosien tarkkuudella.
Apu kehitysmaissa riehuvaan monilääkeresistenttiin tuberkuloosiin?
Nyt selvitettyä CBR-antibioottien toimintamekanismia voidaan soveltaa välittömästi maailmalla käynnissä olevissa projekteissa, joissa pyritään kehittämään uusia antibiootteja, joilla olisi tehoa monissa kehityismaissa huolestuttavaa vauhtia leviävien monilääkeresistenttien tuberkuloositapausten hoidossa.
Turkulaisten tutkimat CBR-luokan yhdisteet ovat erityisen lupaavia antibioottiaihioita. Nämä molekyylit ovat täysin synteettisiä, mikä mahdollistaa niiden rakenteen ja toiminnan suoraviivaisen optimoinnin. Lisäksi CBR-yhdisteiden biologinen teho on hyvä: niiden on aiemmin havaittu pystyvän tappamaan myös erityisen vaikeita kohteita, esimerkiksi erilaisilla pinnoilla biofilmeissä piileskeleviä bakteereita.
>> Tutkimus Nature Communications -lehdessä
Hannu Aaltonen