Notch-proteiinit ovat tärkeitä kasvua ja erilaistumista sääteleviä tekijöitä niin normaaleissa soluissa kuin syöpäsoluissa. Turkulaiset tutkijat ovat nyt osoittaneet, että Notch-proteiiniperheen eri jäsenten aktiivisuutta muokataan fosforylaation välityksellä eri tavoin. Tuloksia voidaan hyödyntää kehitettäessä uusia hoitomuotoja syöpään, erityisesti hormoniriippuvaiseen rintasyöpään.
Rintasyöpä on niin Suomessa kuin muissa länsimaissa naisten yleisin syöpä. Hormonaalisten hoitojen ansiosta estrogeeniriippuvaisen rintasyövän ennuste on hyvä muihin rintasyövän alatyyppeihin verrattuna. Silti osa niistäkin voi muuttua aggressiivisemmaksi etäpesäkkeitä muodostavaksi sairaudeksi, jonka taltuttamiseen tarvittaisiin uusia keinoja.
Solufysiologian ja molekyyligenetiikan yliopistonlehtori, dosentti Päivi Koskisen (Turun yliopisto) ja solubiologian professori Cecilia Sahlgrenin (Åbo Akademi) tutkimusryhmät ovat tutkineet PIM- ja Notch-proteiinien vuorovaikutuksia syöpäsoluissa. PIM-kinaasit ovat entsyymejä, jotka fosforyloivat muita proteiineja. Notch-proteiinit puolestaan ovat solukalvoreseptoreita, joiden solunsisäinen osa voi irrota ja siirtyä tumaan säätelemään kohdegeeniensä ilmentymistä.
PIM-kinaasien liiallisen ilmenemisen on osoitettu edistävän syöpäsolujen elinkykyä sekä kykyä muodostaa etäpesäkkeitä, mutta Notch-perheen eri jäsenten merkitys syövän kehittymisessä on jäänyt epäselvemmäksi.
– Olemme nyt osoittaneet, että PIM-kinaasit fosforyloivat sekä Notch1- että Notch3 -proteiinien solunsisäisiä osia, mutta yllätykseksemme eri kohtiin, vaikka ne ovat rakenteeltaan hyvin samankaltaisia, kertoo yliopisto-opettajana toimiva Niina Santio Turun yliopistosta.
– Fosforylaation seurauksena Notch1-proteiinin transkriptionaalinen aktiivisuus kasvaa, mutta Notch3-proteiinin laskee. Fosforyloituneina kumpikin proteiini kuitenkin edistää syöpäsolujen kasvua, mikä on yllättävää sekin, toteaa postdoc-tutkija Sebastian Landor Åbo Akademista.
Soluviljelmillä ja kanan alkion siirrännäisillä suoritettujen kokeiden lisäksi tutkimuksessa analysoitiin myös potilasaineistoja. Niissä PIM1- ja Notch3-proteiinien liiallisella ilmenemisellä havaittiin olevan selkeä yhteys pitkälle edenneen estrogeeniriippuvaisen rintasyövän huonoon ennusteeseen.
– Kliininen data yhdessä kokeellisten havaintojemme kanssa viittaa siihen, että PIM- tai Notch-proteiineihin kohdistetut lääkeyhdisteet voisivat tuoda uusia mahdollisuuksia erityisesti näiden vaikeimpien rintasyöpäkasvainten hoitoon, tarkentaa Niina Santio.
Tutkimusartikkeli julkaistaan Journal of Biological Chemistry -lehdessä ja se on vapaasti luettavissa verkossa: https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100593
Lisätietoa:
Päivi Koskinen, FT, dos., Biologian laitos, Turun yliopisto
paivi.koskinen@utu.fi, p. +358 29 450 4218
Cecilia Sahlgren, FT, prof., Luonnontieteiden ja tekniikan tiedekunta, solubiologia, Åbo Akademi
Cecilia.sahlgren@utu.fi, p. +358 50 300 9680
