Väitös (fysiologia): FM Arttu Junnila
Aika
4.10.2024 klo 12.00 - 16.00
FM Arttu Junnila esittää väitöskirjansa ”The Role of HSD17B3 in Male Development and Health: Disruption of Testosterone Production and Its Effects” julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 04.10.2024 klo 12.00 (Turun yliopisto, Medisiina C, Osmo Järvi -luentosali, Kiinamyllynkatu 10, Turku).
Vastaväittäjänä toimii apulaisprofessori Renata Prunskaite-Hyyryläinen (Oulun yliopisto) ja kustoksena professori Matti Poutanen (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on fysiologia.
Väitöskirja yliopiston julkaisuarkistossa: https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9856-2 (kopioi linkki selaimeen).
***
Tiivistelmä väitöstutkimuksesta:
Yksi tärkeimmistä tekijöistä miesten sukupuolenkehityksessä on kivesten tuottama miessukuhormoni testosteroni. Sitä tuotetaan monen vaiheen kautta, ja viimeisessä hydroksisteroidi-(17ß)-dehydrogenaasientsyymi HSD17B3 muuntaa esimuoto androstenedionin aktiiviseksi testosteroniksi.
HSD17B3:n puutos johtaa ihmisillä sukupuolenkehityksen häiriöön, jossa XY-henkilöt määritetään usein tytöiksi. Murrosiässä testosteronituotanto kuitenkin yllättäen lisääntyy, ja etenevä miehistyminen edellyttää hoitoa tai sukupuolen korjausta. HSD17B3-puutokseen liittyy monia avoimia kysymyksiä, kuten korvaava testosteronin lähde sekä testosteronipuutoksen laajemmat vaikutukset.
Olemme tutkineet muuntogeenisiä hiirimalleja selvittääksemme näitä kysymyksiä. HSD17B3-puutteiset uroshiiret olivat sikiökautisen testosteronivajeen vuoksi alimaskulinisoituneita. Syntymään mennessä ja aikuisina ne kuitenkin tuottivat runsaasti testosteronia korvaavien entsyymien kautta, androstenedionin määrän lisääntyessä huomattavasti.
Selvittääksemme voiko HSD17B1-entsyymi korvata HSD17B3:n, loimme hiirilinjan, jolta puuttui molempien toiminta. Näillä kaksoispuutteisilla hiirillä sikiöaikainen testosteronituotanto puuttui lähes kokonaan ja alimaskulinisaatio oli vakavampaa. Myöhempään testosteronituotantoon sillä ei kuitenkaan ollut vaikutusta, todistaen eri entsyymien olevan toiminnassa aikuisilla.
Odottamattomasti aikuisten urosten korkea testosteroni ei kumonnut aiemman puutoksen vaikutuksia. Tätä tutkiessamme löysimme uuden kehityksen säätelyn mekanismin, jossa sikiöaikainen testosteronivaje johti pienempään munuaisten kokoon ja vähempään testosteroniherkkyyteen aikuisissa. Tämä kuitenkin korjaantui sikiöaikaisella testosteronilisällä. Havaitsimme HSD17B3:n puutoksen johtavan myös uroshiirten painon nousuun rasvan kertymisen kautta.
Tuloksemme vahvistavat HSD17B3:n olevan oleellinen tehokkaalle testosteronituotannolle, mutta sitä kyetään myös korvaamaan; lisäksi sikiökautisella testosteronipuutoksella on pitkäkestoisia vaikutuksia, vaikka puutos korjautuisi. Mallimme vastasivat monilta osin ihmisten HSD17B3-puutosta, joten tuloksemme avaavat uusia näkökulmia potilaiden hoitoon ja sukuhormonien häiriöihin.
Vastaväittäjänä toimii apulaisprofessori Renata Prunskaite-Hyyryläinen (Oulun yliopisto) ja kustoksena professori Matti Poutanen (Turun yliopisto). Tilaisuus on englanninkielinen. Väitöksen alana on fysiologia.
Väitöskirja yliopiston julkaisuarkistossa: https://urn.fi/URN:ISBN:978-951-29-9856-2 (kopioi linkki selaimeen).
***
Tiivistelmä väitöstutkimuksesta:
Yksi tärkeimmistä tekijöistä miesten sukupuolenkehityksessä on kivesten tuottama miessukuhormoni testosteroni. Sitä tuotetaan monen vaiheen kautta, ja viimeisessä hydroksisteroidi-(17ß)-dehydrogenaasientsyymi HSD17B3 muuntaa esimuoto androstenedionin aktiiviseksi testosteroniksi.
HSD17B3:n puutos johtaa ihmisillä sukupuolenkehityksen häiriöön, jossa XY-henkilöt määritetään usein tytöiksi. Murrosiässä testosteronituotanto kuitenkin yllättäen lisääntyy, ja etenevä miehistyminen edellyttää hoitoa tai sukupuolen korjausta. HSD17B3-puutokseen liittyy monia avoimia kysymyksiä, kuten korvaava testosteronin lähde sekä testosteronipuutoksen laajemmat vaikutukset.
Olemme tutkineet muuntogeenisiä hiirimalleja selvittääksemme näitä kysymyksiä. HSD17B3-puutteiset uroshiiret olivat sikiökautisen testosteronivajeen vuoksi alimaskulinisoituneita. Syntymään mennessä ja aikuisina ne kuitenkin tuottivat runsaasti testosteronia korvaavien entsyymien kautta, androstenedionin määrän lisääntyessä huomattavasti.
Selvittääksemme voiko HSD17B1-entsyymi korvata HSD17B3:n, loimme hiirilinjan, jolta puuttui molempien toiminta. Näillä kaksoispuutteisilla hiirillä sikiöaikainen testosteronituotanto puuttui lähes kokonaan ja alimaskulinisaatio oli vakavampaa. Myöhempään testosteronituotantoon sillä ei kuitenkaan ollut vaikutusta, todistaen eri entsyymien olevan toiminnassa aikuisilla.
Odottamattomasti aikuisten urosten korkea testosteroni ei kumonnut aiemman puutoksen vaikutuksia. Tätä tutkiessamme löysimme uuden kehityksen säätelyn mekanismin, jossa sikiöaikainen testosteronivaje johti pienempään munuaisten kokoon ja vähempään testosteroniherkkyyteen aikuisissa. Tämä kuitenkin korjaantui sikiöaikaisella testosteronilisällä. Havaitsimme HSD17B3:n puutoksen johtavan myös uroshiirten painon nousuun rasvan kertymisen kautta.
Tuloksemme vahvistavat HSD17B3:n olevan oleellinen tehokkaalle testosteronituotannolle, mutta sitä kyetään myös korvaamaan; lisäksi sikiökautisella testosteronipuutoksella on pitkäkestoisia vaikutuksia, vaikka puutos korjautuisi. Mallimme vastasivat monilta osin ihmisten HSD17B3-puutosta, joten tuloksemme avaavat uusia näkökulmia potilaiden hoitoon ja sukuhormonien häiriöihin.